В двух предыдущих разделах на примерах реакции гидрирования и изомеризации мы рассмотрели основные черты механизма реакций, катализируемых соединениями переходных металлов. Гомогенное гидрирование и изомеризация - очень важные реакции (несмотря на то, что в настоящее время по экономическим соображениям гидрирование - за исключением асимметрического - всегда проводят в гетерогенных условиях на самих металлах), однако наиболее важны в органическом синтезе те реакции, которые приводят к образованию новых углерод-углеродных связей. В этом и последующем разделах будут рассмотрены именно такие реакции. Начнем с реакции кросс-сочетания.

Кросс-сочетанием в общем смысле называют реакции

RX + R"Y à RR" + ХY,

где R - органические группы, спаривающиеся в результате реакции. Особенно часто в синтезе используют взаимодействие s-металлоорганических соединений RM с органическими галогенпроизводными RX, катализируемое растворимыми соединениями переходных металлов, взятых в каталитическом количестве

Роль переходного металла состоит в том, что он первоначально вступает в реакцию окислительного присоединения с органическим галогенидом, и образующийся продукт (алкильное соединение переходного металла) далее быстро реагирует с s-металлоорганическим реагентом, образуя продукт кросс-сочетания RR’. Каталитический цикл в его самом простом варианте показан на схеме 27.6.

Поскольку в каталитическом цикле металл повышает свою положительную валентность на две единицы, можно полагать, что катализаторами кросс-сочетания должны являться комплексы, содержащие металл в низких степенях окисления. И действительно, такие реакции катализируются растворимыми комплексами нульвалентных металлов (Ni, Pd и др.). Если же в качестве катализатора используют комплексы двухвалентных металлов, например, (Et 3 P) 2 NiCl 2 , то в ходе реакции все равно образуются соединения нульвалентного металла, например, по реакции переметаллирования

L 2 M II X 2 + R-m à L 2 M II (R)X + mX

с последующим восстановительным элиминированием:

L 2 M II (R)X à + RX

Затем реакция развивается по циклу, изображенному на схеме 27.6 (n = 2), через стадии окислительного присоединения к RХ и восстановительного элиминирования ML 2 из R’ml 2 r .

В реакцию кросс-сочетания можно вводить соединения лития, магния, цинка, бора, олова, ртути и других непереходных металлов, а такие соединения переходных металлов, содержащие s-связи металл-углерод.

Ограничение реакции проявляется при ее использовании для синтеза диалкилов (когда R и R’ - алкильные группы), поскольку выход продукта кросс-сочетания значительно уменьшается из-за возможных реакций b-элиминирования (см. раздел 27.8.4.б), ведущих к образованию алкенов:

Роль b-элиминирования более заметна, когда в реакцию вводят алкилгалогенид, содержащий атомы водорода в b-положении, чем когда реагирует алкилметалл R-m (R = алкил с b-атомом Н), поскольку в уравнении 27.7 стадия b-элиминирования (реакция б) конкурирует с образованием продукта кросс-сочетания (реакция а), а в уравнении 27.6 b- элиминирование происходит раньше образования L n M(R)(R’) превращающегося в продукт кросс-сочетания. В связи с таким ограничением кросс-сочетание обычно применяют для получения арил- и винилалкильных соединений.

Ниже приведены некоторые примеры синтетического исполъзования реакции кросс-сочетания:

(Е )-Алкенильные комплексы циркония, получаемые реакцией алкинов с Cp 2 Zr(H)Cl, в присутствии палладиевых катализаторов реагируют с алкилгалогенидами, образуя с хорошими выходами изомерно чистые (97%) диены. Комплекс LXVIII с точки зрения выхода и стереоселективности так же хорош, как и соединения алкенилалюминия (гл.19, раздел 19.3) и обладает тем преимуществом, что кислородные функции, например, эфирная или кетонная группы, в процессе реакции не затрагиваются.

К другой группе комплексов переходных металлов, используемых в синтезе алкенов, относятся p-аллильные соединения галогенидов никеля и палладия. Эти реагенты хороши тем, что их можно получить целым рядом методов и в отсутствие контакта с кислородом воздуха можно хранить в течение нескольких недель. Например, p-аллильные комплексы Ni (II) легко получают из карбонила никеля при нагревании с замещенными аллилгалогенидами в бензоле или из бис -(1,6-циклооктадиен)никеля и аллилгалогенидов при -10°С. Комплексы имеют димерное мостиковое строение.

В полярных координирующих растворителях эти комплексы реагируют со многими органическими галогенидами, образуя замещенные алкены, например:

Наличие таких функциональных групп, как ОН, COOR, COR и др. реакции не мешает.

p-Аллильные комплексы легко реагируют с внешними анионными нуклеофилами, образуя продукты аллильного нуклеофильного замещения. Особенно большое значение имеет реакция с карбанионами, т.к. в этом случае образуется новая связь С-С в аллильном положении.

Применение хиральных фосфиновых лигандов. как и в случае гидрирования (см. раздел 27.9.1.в) позволяет проводить асимметрический синтез алкенов. Например, при кросс-сочетании a-фенилэтилмагнийхлорида с винилбромидом, катализируемом комплексами никеля, содержащими хиральные лиганды на основе ферроценилфосфинов, образуется 3-фенил-бутен-1 в оптически активной форме.

Как и в случае гидрирования, энантиомерный избыток зависит от строения хирального лиганда, причем данном случае оптический выход повышается, если хиральный лиганд содержит группу -NMe 2 , которая, вероятно, координируется с магнием. Так, если в лиганде (LXIX) X = H, то энантиомерный избыток составляет всего 4%, но если X = NMe 2 , то энантиомерный избыток возрастает до 63%.

1. Введение.

2. Обзор литературы.

2.1. Механизм реакции кросс-сочетания, катализируемый комплексами палладия(О), стабилизированными монодентангными фосфиновыми лигандами.

2.1.1. Pd°L4 как прекурсор PdL2 (L = PPh3).

2.1.2. Pd°(dba)2 + nL (n>2) как прекурсор PdL2 (L = монодентантный фосфиновый лиганд).

2.1.3. Pd°(OAc)2 + nL (n>3) (L - PPh3).

2.1.4. PdX2L2 (X = галогенид, L = PPh3).

2.2. Структура комплексов арилпалладия(П), полученных в процессе окислительного присоединения к арил галогенидам/трифлатам.

2.2.1. TpaHC-Ar?dXL2 (X = галогенид, L = PPh3).

2.2.2. Димерные комплексы ? (X = галогенид,

2.2.3. Катионные комплексы ////."az/e-ArPdl^S4^ (S = растворитель,

2.2.4. Равновесие между нейтральным комплексом ArPdXL2 и катионным ArPdL2S+ (X = галогенид, L = PPh3).

2.2.5. Пятикоординационные анионные комплексы: ArPdXXiL2"

X и Xi = галогениды, L = PPh3).

2.2.6. Нейтральные w/?aH6"-ArPd(OAc)L2 комплексы (L = PPh3).

2.3. Реакции нуклеофилов с арилпалладиевьши комплексами (переметлллирование).

2.3.1. Катионные комплексы ArPdL2S+ (L = PPh3).

2.3.2. Димерные комплексы 2 (X = галогенид,

2.3.3. Комплексы w^mc-ArPd(OAc)L2 (L = PPh.O-.

2.3.4. Комплексы транс-АгРёХЬг (X = галогенид, L = монофосфин).

2.3.5. Пятикоординационные анионные комплексы: ArPdXXiL^"

X и Xi = галогениды, L = РРЬз).

2.4. Механизм реакции кросс-сочегания, катализируемого комплексами палладия(О), стабилизированными бидентантными фосфиновыми лигандами.

2.4.1. Pd^V-L-IOOL-L) - как прекурсор для получения Pd°(L-L)

2.4.2. Pd°(dba)2 и L-L - как прекурсор для получения Pd°(L-L)

L = дифосфиновый лигнд).

2.4.3. Переметаллирование комплексов z/Mc-ArPdX(L-L).

2.4.4. Восстановительное элиминирование из комплексов */MC-ArPdNu(L-L).

2.5. Общие представления о реакции Бегиши.

2.5.1. Методы полунения цинкорганических соединений.

2.5.1.1 Переметаллирование.

2.5.1.2 Окислительное цинконпрование.

2.5.1.3 Обмен Zn-галоген.

2.5.1.4 Обмен Zn-водород.

2.5.1.5 Гидроцинконирование.

2.5.2. Влияние природы электрофила (RX).

2.5.3. Палладиевые или никелевые катализаторы и лиганды.

2.6. Использование реакции Цегиши для получения биарилов.

2.7. Последние достижения в области получения биарилов по реакции кросс-сочетания.

3. Обсуждение результатов.

3.1. Синтез янся-цирконоценов, предполагающий предварительное каталитическое арилирование галоген-замещенных мостиковых л игандов.

3.1.1. Синтез галогензамещенных б?/с(инденил)диметилсиланов и аналогичных соединений.

3.1.2. Палладий-катализируемое арилирование 4/7-галогензамещенных бмс(инденил)диметилсиланов и аналогичных соединений.

3.1.3. Синтез анш-цирконоценов из лигандов, полученных по реакции кросс-сочетания с участием галогензамещенных мостиковых лигандов.

3.2. Исследование палладий-катализируемого арилирования галогензамещенных комплексов циркония и гафния.

3.2.1. Синтез и исследование строения галогензамещенных комплексов циркония и гафния.

3.2.2. Исследование палладий-катализируемого арилирования по Негиши с участием галогензамещенных комплексов циркония и гафния.

3.2.3. Исследование палладий-катализируемого арилирования по Сузуки-Мияура с участием бромзамещенных комплексов циркония и NaBPht.

4. Экспериментальная часть.

5. Выводы.

6. Литература.

Список сокращений

ДМЭ диметоксиэтан

ТГФ, THF тетрагидрофуран

ДМФ диметилформамид

НМЛ N-метилпироллидон

НМИ N-метилимидазол

МТБЭ метилтретбутиловый эфир

S сольвент, растворитель

TMEDA М^К".М"-тетраметилэтилендиамин

Hal галоген

Nu нуклеофил dba дибензилиденацетон

Ср циклопентадиен

Ср* пентаметилциклопентадиен

То1 толил

Ас ацетил

Рг пропил

Су циклогексил

Alk, Alkyl алкил

ОМОМ МеОСНгО

Piv пивалоил

COD 1,5-цикло-октадиен н, п нормальный и изо т, трет третичный в,втор вторичный о орто п пара цикло эквивалент

TON turnover number - одно из определений: количество молей субстрата, которые могут быть превращены в продукт 1 молем катализатора до потери его активности.

ТТФ три(о-толил)фосфин

ТФП три(2-фурил)фосфин

DPEphos бис(о,о"-дифенилфосфино)фениловый эфир

Dppf 1, Г-бис(дифенилфосфино)ферроцен

Dipp 1,3 -бис(изопропилфосфино)пропан

Dppm 1,1 "-бис(дифенилфосфино)метан

Dppe 1,2-бис(дифенилфосфино)этан

Dppp 1,3 -бис(дифенилфосфино)пропан

Dppb 1,4-бис(дифенилфосфино)бутан

DIOP 2,3 -О-изопропилиден-2,3 -дигидрокси-1,4-бис(дифенилфосфино)бутан

B1NAP 2,2"-бис(дифенилфосфино)-1, Г-бинафтил

S-PHOS 2-дициклогексилфосфино-2",6"-диметоксибифенил

DTBAH, DTBAL диизобутилаллюминийгидрид

ЯМР ядерный магнитный резонанс

J константа спин-спинового взаимодействия

Гц герц уш уширенный с синглет д дублет дд дублет дублета дт дублет триплета дкв дублет квадруплета т триплет м мультиплет

М молярный, металл кв квадруплет у уширенный мл миллилитр мкм, |яп микрометр г грамм мл миллилитр оттеор. от теории мол. мольный моль милимоль др. другой

Ткип. температура кипения ч час кат. кол-во каталитическое количество об. объем

МАО метилаллюмоксан

ВЭЖХ высокоэффективная жидкостная хроматография

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Использование палладий-катализируемых реакций кросс-сочетания для синтеза замещенных циклопентадиенильных и инденильных комплексов циркония и гафния»

Производство полиолефинов является одним из фундаментальных процессов современной промышленности, причем большую часть этих полимеров получают с использованием традиционных гетерогенных катализаторов циглеровского типа. Альтернативой этим катализаторам являются гомогенные и гетерогенизированные системы Циглера-Натта на основе циклопентадиенильных производных металлов подгруппы титана, позволяющие получать новые марки полимеров с улучшенными физико-химическими, морфологическими, гранулометрическими свойствами, и другими важными потребительскими характеристиками. Очевидно, что теоретические модели для соединений переходных металлов достаточно сложны для предсказания точных свойств соответствующих каталитических систем с использованием современных вычислений на высоком уровне теории. Поэтому сегодня и в ближайшее время, по-видимому, нет альтернативы экспериментальному перебору соответствующих катализаторов и условий, в которых они испытываются. Это в полной мере относится к циклопентадиенильным комплексам металлов подгруппы титана. Поэтому создание новых эффективных методов синтеза, а в особенности высокопроизводительного синтеза, указанных комплексов в настоящее время является важной научной и прикладной задачей.

Известно, что высокой активностью и стереоселективностью в полимеризации пропилена обладают катализаторы на основе рацемических анса-металлоценов, содержащие диметилсилил-бмс-инденильные лиганды с метилом в положении 2 и арильным заместителем в положении 4 (комплексы типа А), а также аналогичных комплексов типа Б, содержащих 2,5-диметил-3-арилциклопента[£]тиенильные фрагменты.

Основным методом синтеза анса-цирконоценов типа А является реакция между дилитиевой солью бг/с-инденильного лиганда с четыреххлористым цирконием. В свою очередь, б»с(инденил)диметилсиланы получают по реакции 2 эквивалентов литиевой соли соответствующего индена с диметилдихлорсиланом. Этот синтетический подход не лишен недостатков. Поскольку, протон в инденильным фрагменте полупродукта этой реакции, т.е. инденилдиметилхлорсилана, более кислый, чем в исходном индене, то в ходе синтеза мостпкового лиганда протекает побочная реакция металлирования полупродукта литиевой солью индена. Это ведет к уменьшению выхода целевого продукта, а также к образованию большого количества побочных полимерных/олигомерных соединений.

Продолжая логику ретросинтетического анализа, необходимо отметить, что для получения соответствующих бмс(инде1шл)диметилснланов требуется осуществить синтез арилзамещенных инденов. Арилзамещенниые индены можно получать многостадийным «малоновым» методом из соответствующих бензилгалогенидов, содержащих в своей структуре бифенильнын фрагмент. Согласно этому синтетическому подходу сначала исходный бензилгалогеннд вводится в реакцию с натриевой или калиевой солью диэтилметилмалопового эфира. После омыления эфира и последующего декарбоксилирования образующейся дикислоты удается получить соответствующую замещенную пропионовую кислоту. В присутствии А1СЬ хлорангидрид этой кислоты циклизуется с образованием соответсвующего инданона-1. Дальнейшее восстановление замещенных инданонов-1 боргидридом натрия в смеси тетрагидрофуран-метанол, а последующая кислотно-катализируемая дегидратация продуктов восстановления приводит к образованию соответствующих инденов. Этот метод малопригоден и является очень трудозатратным при синтезе большого числа однотипных арилзамещенных инденов. Это связано с тем, что, во-первых, бензнлгалогениды, являющиеся исходными субстратами в этом синтезе, не являются легкодоступными соединениями и и большинство из них нужно предварительно получить. Во-вторых, однократное проведение многостадийного «малопового» синтеза позволяет получить лишь один необходимый арилзамещенный инден, а по этому для получения ряда однотипных продуктов необходимо провести этот многостадийный синтез несколько раз.

Альтернативный подход, предполагающий палладий-катализируемое арилирование галогензамещенных инденов и аналогичных субстратов, является более перспективным. Получив «материнский» галогензамещенный инден один раз, мы имеем возможность синтезировать различные арилзамещенные индены в одну стадию. Несмотря на неоспоримые преимущества этого подхода, необходимо отметить и его определенные недостатки. Например, для получения ряда арилзамещенных апса-комплексов типа А (или Б) необходимо получить ряд соответствующих мостиковых лигандов, т.е. провести соответствующее количество реакций между солью индена (или его циклопеитатиенильного аналога) и диметилхлорсиланом. Затем, необходимо осуществить несколько реакций для синтеза самих металлоценов. Предполагается, что более продуктивный подход заключается в предварительном синтезе одного «материнского» галогензамещенного б//с(инденил)диметилсилана, который может быть далее использован, в качестве субстрата для каталитического кросс-сочетания с участием различных арильных элементоорганических производных. Это позволило бы в одну стадию получать различные мостиковые лига иды, а затем и соответствующие янса-металлоцены. Поэтому, одной из целей настоящей работы является синтез бромзамещениых бис(ицденил)диметплсиланов и аналогичных соединений, а затем разработка методов палладий-катализируемого арилирования таких субстратов для получения различных арилзамещенных мостиковых лигандов.

Следует отметить, что использование подобных субстратов в реакции кросс-сочетания может быть сопряжено с определенными трудностями. Это связано с двумя обстоятельствами. Во-первых, силильные производные инденов не являются полностью инертными соединениями в присутствии палладиевых катализаторов. Эти соединения, включающие в свои состав олефиновые и аллилсилильные фрагменты, являются потенциальными субстратами для реакциий Хека и Хийямы, соответственно. Во-вторых, связь кремний-циклопентадиенил в о«с(инденил)диметилсиланах, как известно, очень чувствительна к щелочам и кислотам, в особенности в протонных средах. Поэтому изначально налагались довольно строгие ограничения на условия осуществления каталитического арилирования. В частности, проведение реакции в присутствии оснований в протонных растворителях, например, воде, полностью исключалось. Использование сильных оснований, например ArMgX, являющихся субстратами в реакции Кумада, было также неприемлемо, поскольку могло сопровождаться металлированием инденильных фрагментов и уменьшением выхода целевых соединений.

Безусловно, синтетический метод, предполагающий проведение реакции кросс-сочстания с участием галогенсодержащих бмс(инденил)диметилспланов, даст возможность существенно упростить получение ряда однотипных арилзамещенных яяса-металлоценов на их основе, так как позволяет ввести арильный фрагмент на сравнительно поздней стадии синтеза. Руководствуясь этими же соображениями, можно предположить, что, успешное использование в качестве «материнского» субстрата соответствующего апса-комплекса было бы самым простым и удобным методом получения структур подобного типа. Здесь, необходимо подчеркнуть, что использование комплексов в качестве субстратов для реакции кросс-сочетания еще более проблематично, чем использование бис(инденпл)диметилсиланов. Во-первых, циркониевые комплексы вступают во взаимодействие с литийорганическимн и магнийорганическими соединениями с образованием соединений со связями Zt-C. Во-вторых, комплексы циркония, сами по себе, представляют собой соединения чувствительные к следам воды и воздуха, что существенно усложняет работу с методологической точки зрения. Тем не менее, еще одной целью данной работы являлась разработка методов синтеза галогензамещенных /Дциклопентадиенильных комплексов циркония (и гафния) различных типов, а также последующее исследование возможности использования этих соединений в качестве субстратов в палладий-катализируемых реакциях кросс-сочетания по Негиши и Сузуки-Мияура.

В связи с тем, что в качстве основного метода кросс-сочетания галогензамещенных субстратов была использована реакция Негиши с участием цинкорганических соединений, литературный обзор диссертации в основном посвящен описанию именно этого метода.

2. Обзор литературы

Нижеследующий литературный обзор состоит из трех основных частей. Первая часть описывает результаты исследований механизмов палладнн-катализнруемых реакций кросс-сочетания (схема 1). Возможность эффективного осуществления реакции кросс-сочетания зависит от различных факторов, таких как природа предкатализатора, природа субстратов, растворителя, различных добавок. Таким образом, целью первой части литературного обзора, помимо описания механизмов реакций, было рассмотрение указанных зависимостей. Вторая часть литературного обзора посвящена реакции Негиши, которая представляет собой кросс-сочетание, катализируемое комплексами палладия или никеля, с участием различных органических электрофилов и цинкорганических соединений . Кратко описана история открытия этого метода, а также основные факторы, способные оказывать влияние на выход продукта в реакции Негиши, т е. природа предкатализатора, природа используемых субстратов и растворителя. Катализируемое комплексами палладия или никеля кросс-сочетание с участием цинкорганических соединений обладает широкими синтетическими возможностями, позволяя получать большое количество ценных органических продуктов. Реакции кросс-сочетания вообще и, метод Негиши в частности, часто используют для образования связи C(sp2)-C(sp2) Так разработка условий проведения реакций кросс-сочетания позволила эффективно синтезировать различные биарилы, получение которых альтернативными методами, представлялось весьма трудной задачей. Реакция Негиши позволяет получать биарилы различной природы в достаточно мягких условиях и с хорошими выходами. Третья часть литературного обзора посвящена описанию возможностей реакции Негиши для синтеза различных соединений, содержащих биарильный фрагмент. Причем структура изложения такова, что синтетические возможности этого метода рассмотрены в сравнении с другими основными протоколами реакций кросс-сочетания. Такой тип изложения был выбран вследствие важности выбора условий проведения реакции кросс-сочегания при синтезе конкретных соединений. Следует отметить, что из-за огромного массива информации по этой тематике и ограничений,налагаемых на объем диссертации, в третьей части литературного обзора изложены лишь основные, наиболее характерные особенности метода Негиши. Так практически не затронута тема получения биарилов, в которых один или оба арильных фрагмента, представляют собой гетероциклические соединения. Аналогично, несмотря на широкий выбор каталитических систем применяемых на данный момент при проведении реакции Негиши, в представленной работе обсуждены лишь, наиболее распространенные. Так практически не обсуждены каталитические системы на основе комплексов палладия, содержащие лиганды карбенового типа. Основное внимание при рассмотрении катализаторов, используемых при проведении реакции Негиши, было уделено каталитическим системам на основе комплексов палладия, стабилизированных фосфиновыми лигандами.

Итак, комплексы палладия катализируют образование связи С-С с участием арилгалогенидов и нуклеофилов (схема 1).

ArX + MNu -ArNu + MX

Эта реакция, впервые открытая в 1976 году Фаурваком, Ютандом , Секия и Ишикава с использованием реактивов Гриньяра и литийорганических соединений в качестве нуклеофилов, была затем успешно проведена с участием цинк- , алюминий- и цирконийорганических субстратов (Негиши) , оловоорганических субстратов (Мильштейном и Стиле) , а также борорганичеких соединений (Мияура и Сузуки) .

Механизм катализируемого комплексами палладия кросс-сочетания в общем виде включает четыре основные стадии Для монодентантных фосфиновых лигандов L каталитический цикл представлен на схеме 2 .

В качестве активной каталитической частицы принято рассматривать 14 электронный комплекс палладия(О), . Первой стадией реакции является окислительное присоединение арилгалогенида к с образованием а-арилпалладиевого(П) комплекса, транс-ArPdXL2 , который образуется после быстрой изомеризации соответствующего?///с-комплекса . Второй стадией процесса является нуклеофильная атака на транс-ArPdXL2 , которая называется стадией переметаллирования. В результате образуется комплекс w/?#wc-ArPdnNuL2 , в котором атом палладия(П) соединен с двумя фрагментами - Аг и Nu. Далее требуется стадия транс-г\ис изомеризации , так как процесс восстановительного элиминирования, который приводит к получению продукта реакции кросс-сочетания и регенерации исходного палладиевого комплекса, происходит исключительно через образование с последующим распадом цис-ArPd"NuL2 комплекса .

При рассмотрении палладиевых катализаторов, стабилизированных монодентантными фосфиновыми лигандами, и в случае использования в качестве органических электрофилов сравнительно низко реакционноспособных арилбромидов или хлоридов , стадией, определяющей скорость каталитического цикла, считается процесс окислительного присоединения . Напротив, в случае использования более реакционноспособных арилиодидов, принято рассматривать в качестве скорость определяющей стадию переметаллирования . Стадия восстановительного элиминирования также способна определять скорость реакции кросс-сочетания благодаря эндотермическому процессу транс-уис изомеризации .

Исследование последовательности превращений при изучении механизма реакции кросс-сочетания безусловно представляет собой важную задачу вследствие важности этого процесса для практической химии. Однако, необходимо отметить, что большинство механистических исследований (например, лежащие в основе механизма, представленного на схеме 2) проводились в изолированных системах, в которых протекала только одна из описанных ранее стадий, т.е. в условиях достаточно отдаленно напоминающих представленный на схеме 2 каталитический цикл. Общий подход, лежащий в основе изучения механизма реакции, состоит в исследовании элементарных стадий отдельно друг от друга, причем в качестве отправной точки используются выделенные стабильные 18-электронные комплексы, такие как палладиевый(О) комплекс Pd°L4 - для окислительного присоединения , транс-ArPdXL2 - для переметаллирования и, наконец, /??/?a//c-ArPdfINuL2 -для процесса образования Ar-Nu . Безусловно, исследование индивидуальных стадий позволяет более четко представлять процессы, протекающие на этих отдельных этапах, но, это не дает исчерпывающих знаний о реакции кросс-сочетания в целом. Действительно, изучение реакционной способности выделенных, а значит стабильных, комплексов в элементарных стадиях может привести к ошибочным результатам, так как реально действующий каталитический цикл может включать в себя высокоэнергетические и поэтому нестабильные комплексы, с трудом поддающиеся детектированию. Например, можно отметить, что анионы, катионы и даже лабильные лиганды (например, dba), присутствующие в реакционной среде, оказывают влияние на реакцию кросс-сочетания, но эти факты не могут быть объяснены в рамках рассмотренного выше механизма реакции, что свидетельствует об определенной неполноценности изучения механизма процесса на основе исследования его отдельных стадий.

Эффективность комплексов палладия(О) в реакции кросс-сочетания возрастает параллельно их способности к активации связи Аг-Х (X = I , Вг , С1 , OTf ) в реакции окислительного присоединения. В качестве катализаторов используются как стабильные комплексы палладия(О), например, так и комплексы генерируемые in situ из Pd(dba)2 и фосфинов . Комплексы палладия(И), PdX2L2 (X = CI, Br), также используются в качестве прекурсоров палладия (0) . Они восстанавливаются либо присутствующим в реакционной среде нуклеофилом или специально добавленным восстановителем, если нуклеофил обладает недостаточной восстановительной способностью . Смесь Pd(OAc)2 и фосфинов часто применяют в качестве источника палладия (0) в реакции Сузуки . Комплексы Pd°L4 и PdChL2 катализируют образование связи С-С в случае «жестких» и «мягких» С-нуклеофилов . Смесь Pd(dba)? и фосфинов чаще используется для «мягких» нуклеофилов в реакции Стиле . Монодентантные лиганды эффективны в реакциях кросс-сочетания с участием нуклеофилов, не способных к процессу p-гидрпдного элиминирования , иначе более эффективно использование бидентантных лигандов.

В независимости от прекурсора, использованного для получения палладия (0), ненасыщенный 14-электронный комплекс PdL2 рассматривается в качестве активной частицы, которая инициирует каталитический цикл, вступая в реакцию окислительного присоединения (схема 2). Однако, часто наблюдается зависимость реакционной способности от метода получения PdL2. Например, использование в качестве катализатора комплекса Pd(PPh3)4 часто оказывается более эффективным чем смесь Pd(dba)2 с 2-мя экв. PPI13 . Этот факт свидетельствует о том, что dba принимает участие в каталитическом процессе. Также постулируется, что все реакции кросс-сочетания проходят через образование интермедиата трап с- ArPdXL2 в процессе переметаллирования (схема 2). Тем не менее, некоторые нуклеофильные атаки на комплекс m/Jcmc-ArPd^PPh^ происходят медленнее, чем весь каталитический цикл, что свидетельствует о другом пути протекания реакции .

Несмотря на все недостатки, которые присущи изучению механизма как суммы отдельных элементарных стадий, более подробное рассмотрение механизма реакции кросс-сочетания будет сделано именно таким образом, но принимая во внимание все возможные вещества, присутствующие в реальной реакционной смеси, в частности, «лабильные» лиганды, такие как dba, анионы и катионы.

Заключение диссертации по теме «Химия элементоорганических соединений», Царев, Алексей Алексеевич

Субстраты

Катализатор

Ni(PPh3)2Cl2 36

Необходимо отметить что, в том случае если используемые в реакции сочетания арильные фрагменты не содержат термически лабильных группировок, применение метода Сузуки, по-видимому, является более предпочтительным. Это связано с тем, что в случае использования арилборных кислот, обладающих термической стабильностью, возмоно проводить реакцию кросс-сочетания в более жестких условиях, чем в случае арплцинкатов, обладающих большей термической лабильностью. Это дает возможность получать стерически нагруженные продукты с большим выходом, исключая нежелательные процессы разложения исходного металлорганического соединения. При проведении реакции Негиши в некоторых случаях могут наблюдаться продукты гомосочетания. Этот факт можно, по-видимому, объяснить процессом переметаллирования, протекающим меду палладий- и цинкорганическим соединением. Подобного рода взаимодействия для борорганических соединений не характерны.

С помощью реакции Негиши было синтезировано большое количество различных биарилов, которые интересны с точки зрения биологии м медицины. Палладий-катализ ируемые реакции кросс-сочетания с участием цннкорганических соединений были использованы, например, для получения бифеномицина Б (biphenomycin В) , ксеналипина (xenalepin) , магналола (magnalol) , (-)-монотерпенплмагналола ((-)-monoterpenylmagnalol) , корупенсамина А и Б (korupensamine А, В) , юпоматсноида

15 (eupomatenoid-15) , цистина (cystine) , PDE472 , тасосартана (tasosartan) и лосартана (losartan) и некоторых других соединений (схемы 43-48) .

ОН со2н nh2 бифеномицин

Ме„ магналол

Me ОН корупенсамин А диазонамид А

Me ОН корупенсамин В ксеналипин

3 стадии юпоматеноид-15 co2z co2z

Cbz" катализатор

Z = TMSE сно

Cbz катализатор (выход %): Pd(PfBu3)2 (87), Pd(dba)2/TFP(41), Pd(dba)2/dppf (27)

Pd(dba)2/TFP 73%

CHO диазонамид A несколько стадии цистин

V-N прекурсор тасосартана N

TBS втор-BuU, TMEDA

ТГФ, -78°С ->

Протокол

Условия реакции

1. ZnBr2 2. Pd(PPh3)4, ТГФ, Br-^ j

1. B(OMe)32. H30+ 3. Pd(PPh3)4, Na2C03, вг-д „ ДМЭ, кипячение

N ВГ\ ^ D^DDh.1. ТГЛ «ПОР

О-™ "о --j:""-O-v

S Me02S"^^ 67% 3 "

А,кУЧ/Ч ci,PdfPPh,b. 66°C A,ky" o

CI2Pd(PPh3)2, 66°C

2.7. Последние достижения в области получения биарилов по реакции кросс-сочетания

В 2000-ые годы появилось множество новых работ, посвященных исследованию реакции кросс-сочетания. Так были разработаны новые каталитические системы, позволяющие решать такие практические задачи, которые не удавалось решить ранее. Например, в работе Милне и Бухвальда, опубликованной в 2004 году, был разработан новый фосфиновый лиганд I, позволяющий проводить реакцию Негиши между различными арилхлоридами и цинкорганическими соединениями, давая возможность с высоким выходом получать биарилы, обладающие чрезвычайно стерически нагруженной структурой . лиганд I

Наличие таких группировок как CN-, NO2-, NR2~, OR- никак не сказывается на выходе продукта. В таблицах 12 и 13 представлены лишь некоторые из полученных результатов.

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Царев, Алексей Алексеевич, 2009 год

1. Время, мин Вода, % Метанол, %0 30 7015 0 100

2. Время, мин Вода, % Метанол, %000 20 801500 0 1002500 0 1002501 20 TZ ггТ^- . - 80

3. Элементный анализ. Вычислено для С10Н9ВЮ: С, 53.36; Н, 4.03. Найдено: С, 53.19; Н, 3.98.

4. Н ЯМР (CDCb): 5 7.76 (д, J= 7.6 Гц, 1Н, 7-Н), 7.71 (д, J= 7.6 Гц, 1Н, 5-Н), 7.28 (т, J= 7.6 Гц, 1Н, 6-Н), 3.36 (дд, J= 17.5 Гц, J= 7.6 Гц, 1Н, 3-Н), 2.70-2.82 (м, 1Н, 2-Н), 2.67 (дд, J= 17.5 Гц, J= 3.8 Гц, 1Н, З"-Н), 1.34 (д, J= 7.3 Гц, ЗН, 2-Ме).

5. ПС ЯМР (CDCI3): 5 208.3, 152.9, 138.2, 137.2, 129.0, 122.6, 122.0, 41.8, 35.7, 16.0.

6. Смесь 4- и 7-бром-2-метил-Щ-инденов (1)

7. Элементный анализ. Вычислено для С10Н9ВП С, 57.44; Н, 4.34. Найдено: С, 57.59;1. H, 4.40.

8. Элементный анализ. Вычислено для C10H9CIO: С, 66.49; Н, 5.02. Найдено: С, 66.32; Н, 4.95.

9. НЯМР (CDCb): 5 7.60 (м, IH, 7-Н), 7.52 (дд, J= 7.8 Гц, J= 0.9 Гц, 1Н, 5-Н), 7.29 (м, 1Н, 6-Н), 3.35 (м, 1Н, 2-Н), 2.69 (м, 2Н, СН2), 1.30 (д, ЗН, Me).13СЯМР (CDCb): 5 207.5, 150.4, 137.7, 133.6, 132.2, 128.4, 121.6,41.3, 33.3, 15.5.

10. Смесь 4- и 7-хлор-2-метил-1//-инденов (2)

11. Элементный анализ. Вычислено для C10H9CI: С, 72.96; Н, 5.51. Найдено: С, 72.80; Н, 5.47.

12. Элементный анализ. Вычислено для СцНцВгО: С, 55.25; Н, 4.64. Найдено: С, 55.35; Н, 4.66.1. Л17

13. Смесь 4-бром-2,5-диметил-1//-индена и 7-бр(ш-2,6-диметнл-Ш-1шдена (3)

14. Элементный анализ. Вычислено для СцНюВг: С, 59.22; Н, 4 97. Найдено: С, 59.35; Н, 5.03.

15. Бром-5-метил-4,5-дигидро-6/7-циклопента6.тиофен-6-он

16. Элементный анализ. Вычислено для C\sH7BrOS: С, 41.58; Н, 3.05. Найдено: С, 41.78; Н, 3.16.

17. НЯМР (CDCb): 5 7.77 (с, 1Н, 2-Н), 3.15 (дд, J= 17.2 Гц, J= 7.0 Гц, 1Н, 4-Н), 3.04 (м, 1Н, 5-Н), 2.50 (дд, J= 17.2 Гц, J= 2.9 Гц, 1Н, 4"-Н), 1.34 (д, J= 7.5 Гц, ЗН, 5-Ме).13СЯМР (CDCb)" 5 199.3, 165.6, 140.2, 136.7, 108.4, 47.4, 32.3, 16.7.

18. Бром-5-метил-4//-циклопента6.тиофен (4)

19. Вычислено для C22H22Br2Si: С, 55.71; Н, 4.68. Найдено: С, 56.02; Н, 4.77.

20. Бис{4-хлор-2-метил- 1#-ннден-1-ил)(диметил)силан (6)

21. Вычислено для C22H22Cl2Si: С, 68.56; Н, 5.75. Найдено: С, 68.70; Н, 5.88.

22. Общая методика проведения реакции Негиши с участием соединений 5, 7 и 8

23. Соединение 9 было получено по общей методике проведения реакции Негиши, исходя из арилбромида 5 и фенилмагнийбромида. Выход 4.54 г (97%) белого твердого вещества, представляющего собой эквимолярную смесь рац- и мезо- изомеров.

24. Вычислено для Cs^Si: С, 87.13; Н, 6.88. Найдено: С, 87.30; Н, 6.93.

25. Гнс(2,4-д1шетил-1#-инден-1-ил)(диметил)силан (12)

26. Соединение 12 было получено по общей методике проведения реакции Негиши, исходя из арилбромида 5 и метилмагнийхлорпда. Выход 3.34 г (97%) белого твердого вещества, представляющего собой эквимолярную смесь рац- и мезо- изомеров.

27. Вычислено для C24H2sSi: С, 83.66; Н, 8.19. Найдено: С, 83.70; Н, 8.26.

28. Соединение 13 было получено по общей методике проведения реакции Негиши, исходя из арилбромида 5 и 3-трифторметилфенилмагнийбромида. Выход 5.92 г (98%)белого твердого вещества, представляющего собой эквимолярную смесь рац- и мезо-изомеров.

29. Вычислено для C36H3oF6Si: С, 71.50; Н, 5.00. Найдено: С, 71.69; Н, 5.13.

30. JPиc4-(4-N,N-ди^IeтнлaмIшoфcшIл)-2-мeтил-lH-индeн-l-ил.(димeтил)cилaн14)

31. Соединение 14 было получено по общей методике проведения реакции Негиши, исходя из арилбромида 5 и 4-К,.Ч-дпметпламинофеш1лмагнийбромида. Выход 5.10 г (92%) белого твердого вещества, представляющего собой эквимолярную смесь paif- и мезо- изомеров.

32. Вычислено для C38H42N2SK С, 82.26; Н, 7.63. Найдено: С, 82.41; Н, 7.58.

33. Вычислено для C38H32S2Si: С, 78.57; И, 5.55. Найдено: С, 78.70; Н, 5.46.

34. Соединение 16 было получено по общей методике проведения реакции Негиши, исходя из арилбромида 5 и 2-трифторметилфенилмагнийбромида. Выход 5.86 г (97%) белого твердого вещества, представляющего собой эквимолярную смесь рац- и мезо-пзомеров.

35. Ямс4-(4-трет-бутилфенил)-2-метш|-17/-инден-1-ил.(ди1метил)силан (17)

36. Соединение 17 было получено по общей методике проведения реакции Негиши, исходя из арилбромида 5 и 4-////7е;/7г-бутилфешшмагнийбромида. Выход 5.70 г (98%) белого твердого вещества, представляющего собой смесь 1:1 рац- и мезо- изомеров.

37. Вычислено для C^H^Si: С, 86.84; Н, 8.33. Найдено: С, 86.90; Н, 8.39.

38. Соединение 18 было получено по общей методике проведения реакции Негиши, исходя из арилбромида 7 и фенилмагнийбромида. Выход 4.72 г (95%) белого твердого вещества, представляющего собой эквимолярную смесь рац- и мезо- изомеров.

39. Ь,мс4-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-2,5-диметил-1Дг-инден-1-ил.(диметил)силан (19)

40. Вычислено для CsgH^Si: С, 76.97; Н, 7.48. Найдено: С, 77.21; Н, 7.56.1. А 23

41. Р«ц-диметилсилил-бисг1=-2-метил-4-(3-трифтормет11лфе11Ил)инден-1-ил.цирконий дихлорид (23)

42. Соединение 23 было синтезировано по общей методике исходя из лиганда"13. Было получено твердое оранжевое вещество с выходом 22%.

43. Вычислено для CaeH.sCbFeSiZr: С, 56.53; Н, 3.69. Найдено: С, 56.70; Н, 3.75.

44. Ряц-диметилсилил-бисг15-2-1иет11л-4-(4-К,К-диметиламинофенил)ннден-1-ил.цирконий дихлорид (24)

45. Соединение 24 было синтезировано по общей методике исходя из лпганда 14. Было получено твердое оранжевое вещество с выходом 23%.

46. Вычислено для C38H4oCl2N2SiZr: С, 63.84; Н, 5.64. Найдено: С, 64.05; II, 5.77.

47. Ряц-диметилсилил-бис"г|5-2,5-диметил-4-фенилинден-1-ил.цирконий дихлорид25)

48. Соединение 25 было синтезировано по общей методике исходя из лиганда 18 Было получено твердое оранжевое вещество с выходом 29%.

49. Вычислено для C36H34Cl2SiZr: С, 65.83; Н, 5.22. Найдено: С, 65.95; Н, 5.31.

50. Соединение 26 было синтезировано по общей методике исходя из лиганда 20. Было получено твердое оранжевое вещество с выходом 25%.

51. Вычислено для C3oH26Cl2S2SiZr: С, 56.22; Н, 4.09. Найдено: С, 56.41; Н, 4.15.

52. Рш<-диметилсилил-#ис(т15-3-(1-нафтил)-5-метилциклопента6.тиен-6-ил)цирконий дихлорид (27)

53. Соединение 27 было синтезировано по общей методике исходя из лиганда 22. Было получено твердое красное вещество с выходом 22%.

54. Вычислено для C38H3oCl2S2SiZr: С, 61.59; Н, 4.08. Найдено: С, 61.68; Н, 4.15.

55. Смесь изомерных бис(т/5-2-метил-4-броминденил)цирконий дихлоридов (32а и32Ь)

56. Элементный анализ. Вычислено для C2oHi6Br2Cl2Zr: С, 41.54; Н, 2.79. Найдено: С, 41.69; Н, 2.88.

57. JH ЯМР (CD2C12): изомер 32а, 5 7.54 (д, J= 8.5 Гц, 2Н, б^-Н), 7.43 (д, J= 7.2 Гц, 2Н, 5,5"-Н), 7.00 (дд, J= 8.5 Гц, J= 7.2 Гц, 2Н, 7,7"-Н), 6.45 (м, 2Н, 1,Г-Н), 6.34 (м, 2Н, 3,3"-Н), 1.99 (с, 6Н, 2,2"-Me).

58. ТЯМР (CD2C12): изомер 32Ь, 5 7.57 (д, J= 8.5 Гц, 2Н, 6,6"-H), 7.40 (д, J= 7.2 Гц, 2Н, 5,5Л-Н), 6.98 (дд, J= 8.5 Гц, J- 7.2 Гц, 2Н, 7,7^), 6.40 (м, 2Н, 1,Г-Н), 6.36 (м, 2Н, 3,3^-Н), 2.05 (с, 6Н, 2,2"-Me).

59. Элементный анализ. Вычислено для CisH2iBrCl2SZr: С, 42.27; Н, 4.14. Найдено: 42.02; И, 4.04.

60. Элементный анализ. Вычислено для C22H2oBr2Cl2SiZr: С, 41.65; Н, 3.18. Найдено: С, 41.50; Н, 3.11.

61. HilMP (CD2C13): 5 7.60 (дт, J= 8.7 Гц, J= 0.8 Гц, 2Ii, 5,5"-Н), 7.52 (дд, J= 7.2 Гц, J= 0.8 Гц, 2Н, 7,7"-Н), 6.87 (дд, J= 8.7 Гц, J= 7.2 Гц, 2Н, 6,6"-Н), 6.83 (м, 2Н, 3,3"-Н), 2.18 (диаметр -, J= 0.5 Гц, 6Н, 2,2"-Ме), 1.26 (с, 6Н, SiMe2).1. Мезо-34:

62. Элементный анализ. Вычислено для C22H2oBr2Cl2SiZr: С, 41.65; Н, 3.18. Найдено: С, 41.84; Н, 3.19.

63. JH ЯМР (CD2C12): 5 7.57 (д, J= 8.7 Гц, 2Н, 5,5"-Н), 7.26 (д, J= 7.4 Гц, 2Н, 7,7"-Н), 6.70 (с, 2Н, 3,3"-Н), 6.59 (дд, J= 8.7 Гц, J= 7.4 Гц, 2Н, 6,6"-Н), 2.44 (с, 6Н, 2,2"-Ме), 1.37 (с, ЗН, SiMe), 1.20 (с, ЗН, SiMe").

64. Элементный анализ. Вычислено для Ci8Hi6Br2Cl2S2SiZr: С, 33.44; Н, 2.49. Найдено: С, 33.47; Н, 2.53.

65. Элементный анализ. Вычислено для C2oH23CbZr: С, 52.11; Н, 5,03. Найдено: С, 52.34; Н, 5.19.

66. Элементный анализ. Вычислено для СзоН2.Вгз2г: С, 50.58; Н, 2.97. Найдено: С, 50.62; Н, 3.02.

67. Элементный анализ. Вычислено для С27НзоС^г: С, 62.77; Н, 5.85. Найдено: С, 57.30; Н, 5.99.

68. Элементный анализ. Вычислено для C26H28Cl2Zr: С, 62.13; Н, 5.61. Найдено: С, 62.34; Н, 5.71.

69. Элементный анализ. Вычислено для C34H3oCl2SiZr: С, 64.94; Н, 4.81. Найдено: С, 65.08; Н, 4.88.т/5 -2-Метил-4-л*-толилинденил)(775-пентаметилциклопентадиенил)цирконий дихлорид (42)

70. Элементный анализ. Вычислено для C27H3oCl2Zr: С, 62.77; Н, 5,85. Найдено: С, 62.95; Н, 6.00.

71. Элементный анализ. Вычислено для СгэНз-^СЬХг: С, 63.94; Н, 6.29. Найдено: С, 64.11; Н, 6.40.

72. Элементный анализ. Вычислено для Сз2Нз2С12гг: С, 66.41; Н, 5.57. Найдено: С, 66.67; Н, 5.60.

73. Элементный анализ. Вычислено для C30H36CI2Z1-: С, 64.49; Н, 6.49. Найдено: С, 64.72; Н, 6.62.

74. Элементный анализ. Вычислено для СзоНзоС12гг: С, 65.19; Н, 5.47. Найдено: С, 65.53; Н, 5.56.

75. НЯМР (CD2C12): 8 7.10-7.97 (м, ЮН, 5,6,7-Н в индениле и нафтиле), 6.22 (дд, J=

76. Элементный анализ. Вычислено для C3iH32Cl2Zr: С, 65.70; Н, 5.69. Найдено: С, 65.99; Н, 5.85.

77. Элементный анализ. Вычислено для C34H32Cl2Zr: С, 67.75; Н, 5.35. Найдено: С, 67.02; Н, 5.49.

78. Элементный анализ. Вычислено для C^+^ChSZr: С, 56.67; Н, 5.15. Найдено: С, 56.95; Н, 5.27.

79. Элементный анализ. Вычислено для C24H26Cl2OZr: С, 58.52; Н, 5.32. Найдено: С, 58.66; Н, 5.37.

80. Элементный анализ. Вычислено для CasHasCbSZr: С, 60.19; Н, 5.05. Найдено; С, 60.34; Н, 5.20.

81. Элементный анализ. Вычислено для Сз2НзоС1гОгг: С, 64.84; Н, 5.10. Найдено: : С, 64.70; Н, 5.01.

82. Элементный анализ. Вычислено для C27H27CI2F3Z1-: С, 56.83; Н, 4.77. Найдено: С, 56.84; Н, 4.88

83. Элементный анализ. Вычислено для C27H3oCl20Zr: С, 60.88; Н, 5.68. Найдено: С, 61.01; Н, 5.75.

84. Элементный анализ. Вычислено для C28H33Cl2NZr: С, 61.63; Н, 6.10; N, 2.57. Найдено: С, 61.88; Н, 6.24; N, 2.39.

85. НЯМР (CD2CI2): 5 7.59 (м, 2Н, 2,6-Н в СбН4), 7.30 (м, 1Н, 7-Н в индениле), 7.21 (м, 1Н, 5-Н в индениле), 7.09 (м, 1Н, 6-Н в индениле), 6.90 (м, 2Н, 3,5-Н в СбН4), 6.76 (м, 1Н,

86. Н в индениле), 6.22 (м, 1Н, 3-Н в индениле), 3.00 (с, 6Н, NMe2), 2.19 (с, ЗН, 2-Ме в индениле), 2.01 (с, 15Н, C.sMes).75.2-Метил-4-(4-фторфенил)инденил.(75-пентаметилциклопентадиенил)-цирконий дихлорид (58)

87. Элементный анализ. Вычислено для C26H27Cl2FZr: С, 59.98; Н, 5.23. Найдено: С, 60.03; Н, 5.32.

88. Элементный анализ. Вычислено для C28H3oCl202Zr: С, 59.98; Н, 5.39. Найдено: С, 60.11; Н, 5.52.

89. Элементный анализ. Вычислено для C27H27Cl2NZr: С, 61.46; Н, 5.16; N, 2.65. Найдено: С, . 61.59; Н, 5.26; N, 2.49.

90. Элементный анализ. Вычислено для C29ll32Cl202Zr: С, 60.61; Н, 5.61. Найдено: С, 60.45; Н, 5.77.

91. ХНЯМР (CD2C12): 5 8.11 (м, 2Н, 3,5-Н в СеНЦ), 7.77 (м, 2Н, 2,6-Н в СбЩ), 7.43 (м, 1Н, 7-Н в индениле), 7.30 (дд, J= 7.0 Гц, J= 0.8 Гц, 1Н, 5-Н в индениле), 7.13 (дд, J= 8.5 Гц,

92. Элементный анализ. Вычислено для QjsHjoCbChZr: С, 59.98; Н, 5.39. Найдено: С, 60.18; Н, 5.50.

93. Элементный анализ. Вычислено для С2.Н2бС12Н£ С, 47.79; Н, 4.96. Найдено: С, 47.87; Н, 5.02.

94. Н ЯМР (C6D6): 5 7.02 (м, 1Н, 5-Н в индениле), 6.88 (м, 1Н, 7-Н в индениле), 6.80 (дд, J= 8.2 Гц, J= 6.8 Гц, 1Н, 6-Н в индениле), 6.45 (м, 1Н, 1-Н в индениле), 5.56 (д, 2.2

95. Элементный анализ. Вычислено для C26H2sCl2Hf: С, 52.94; Н, 4.78. Найдено: С, 53.20; Н, 4.89.

96. Элементный анализ. Вычислено для СгтНзоСЬШ": С, 53.70; Н, 5.01. Найдено: С, 53.96; Н, 5.13.

97. Элементный анализ. Вычислено для СзоНзбСЬН£ С, 55.78; Н, 5.62. Найдено: С, 55.91; Н, 5.70.

98. Элементный анализ. Вычислено для CisHicC^Zr: С, 51.88; Н, 4.35. Найдено: С, 52.10; Н, 4.47.

99. Элементный анализ. Вычислено для C22H20CI2Z1-: С, 59.18; Н, 4.51. Найдено: С, 59.47; Н, 4.68.

100. Используя последовательность действий, примененную в случае 41, 500 мг (1.15 ммоль) 30, 1.50 мл 1.0 М (1.50 ммоль) раствора л/-толилмагний хлорида в ТГФ, 3.0 мл 0.5

101. М (1.50 ммоль) раствора ZnCl2 в ТГФ и 1.15 мл 0.02 М (0.023 ммоль) раствора Pd(P"Bu3)2 в ТГФ приводят к образованию твердого желтого вещества. Выход: 383 мг (75%).

102. Элементный анализ. Вычислено для C22H20Cl2Zr: С, 59.18; Н, 4.51. Найдено: С, 59.31; Н, 4.60.

103. Н ЯМР (CD2C12): 5 7.05-7.65 (м, 7Н, 5,6,7-Н в индениле и 2,4,5,6-Н в д/-толиле), 6.51 (с, 2Н, 1,3-Н в индениле), 6.02 (с, 5Н, С5Н5), 2.43 (с, ЗН, З-Ме в л*-толпле), 2.32 (с, ЗН, 2-Ме в индениле).

104. Смесь изомерных бяс(775-2,4-диметнлинденил)цирконий дихлоридов (72а и72Ь)

105. Элементный анализ. Вычислено для C22H22Cl2Zr: С, 58.91; Н, 4.94. Найдено: С, 58.99; Н, 4.97.

106. НЯМР (CD2C12): 5 7.23 (м, 2Н, 5,5"-Ii), 6.95 (дд, J= 8.1 Гц, J= 6.9 Гц 2Н, 6,6"-Н), 6.89 (дт, J= 6.9 Гц, J= 1.0 Гц 2Н, 7,7х-Н), 6.30 (м, 2Н, 1,Г-Н), 6.16 (д, J= 2.2 Гц, 2Н, 3,3"-Н), 2.39 (с, 6Н, 4,4"-Н), 2.15 (с, 6Н, 2,Г-Н).

107. Смесь изомерных бис(775-2-метил-4-л-толилинденнл)цирконий днхлорндов (73а и 73Ь)

108. Элементный анализ. Вычислено для C34H3oCI2Zr: С, 67.98; Н, 5.03. Найдено: С, 68.11; Н, 5.10.

109. Смесь изомерных бис(г/5-2-метил-4-и-толилинденил)цирконий дихлоридов (74а и 74Ь)

110. Элементный анализ. Вычислено для C-wITraChZr: С, 70.15; Н, 6.18. Найдено: С, 70.33; Н, 6.25.

111. Элементный анализ. Вычислено для Ci9H24Cl2SZr: С, 51.10; Н, 5.42. Найдено: С, 51.22; Н, 5.49.

112. Элементный анализ. Вычислено для C24H26Cl2SZr: С, 56.67; Н, 5.15. Найдено: С, 56.84; Н, 5.23.

113. Элементный анализ. Вычислено для C25H28Cl2SZr: С, 57.45; Н, 5.40 Найдено- С, 57.57; Н, 5.50.

114. Элементный анализ. Вычислено для C^s^sCbSZr: С, 57.45; Н, 5.40. Найдено: С, 57.61; Н, 5.52.

115. Элементный анализ. Вычислено для C^sH^ChSZr: С, 59.55; Н, 6.07. Найдено: С, 59.70; Н, 6.16.

116. Ряц-диметилсилил-Унс"(/75-2-метнл-4-я-толилинденнл)цирконий дихлорид (рац80)

117. Элементный анализ. Вычислено для C36H34Cl2SiZr: С, 65.83; Н, 5.22. Найдено: С, 65.94; Н, 5.00.

118. Мезо-диметилсилил-^ис(775-2-метил-4-л-толилинденил)цирконин дихлорид (мезо-80)

119. Элементный анализ. Вычислено для C36H34Cl2SiZr: С, 65.83; Н, 5.22. Найдено: С, 66.14; Н, 5.07.

120. Ря1(-диметилсилил-бис(775-3-(4-и~толил)-5-циклопеита6.тиен-6-ил)цирконий дихлорид (81)

121. Элементный анализ. Вычислено для C32H3oCl2SSiZr: С, 57.46; Н, 4.52. Найдено: С, 57.70; Н, 4.66.

122. Элементный анализ. Вычислено для C32H26Cl2Zr: С, 67.11; Н, 4.58.Найдено: С, 67.38; Н, 4.65.

123. Элементный анализ. Вычислено для C38H3iBr2NZr: С, 60.64; Н, 4.15.Найдено: С, 60.57; Н, 4.19.

124. Элементный анализ. Вычислено для C34H27Br2NZr: С, 58.29; Н, 3.88.Найдено: С, 58.34; Н, 3.92.

125. Рац-диметилсилил-бис(2-метил-4-фенилинденил-1-ил)цирконий дихлорид (85)

126. Элементный анализ. Вычислено для Cs+HsoCbSiZr: С, 64.94; Н, 4.81. Найдено; С, 65.11; Н, 4.92.

127. Впервые получены и охарактеризованы, в том числе методом рентгеноструктурного анализа, комплексы циркония и гафния, содержащие бром- и хлорзамещенные rf-циклопентадиенильные лиганды различного типа.

128. Показано, что для синтеза арилзамещенных цирконоценов из соответствующих бромзамещенных субстратов может быть успешно использована палладий-катализируемая реакция Сузуки-Мияура с применением в качестве арилирующего агента NaBPlu.

129. J. F Fauvarque, A. Jutand. Action de divers nucleophiles sur des organopalladiques. // Bull. Soc. Chim. Fr. 1976, 765.

130. A. Sekiya, N. Ishikawa. The cross-coupling of aryl halides with grignard reagents catalyzed by iodo(phenyl)bis(triphenylphosphine)palladium(II). // J. Organomet. Chem., 1976, 118, 349.

131. E. I. Negishi. Palladium- or Nickel-catalysed cross coupling. A new selective method for C-C bond formation. // Acc. Chem. Res., 1982, 15, 340.

132. D. Milstein, J. K. Stille. Palladium-catalyzed coupling of tetraorganotin compounds with aryl and benzyl halides. Synthetic utility and mechanism // J. Am. Chem. Soc., 1979, 101, 4992.

133. N. Miyaura, A. Suzuki. Stereoselective synthesis of arylated (E)-alkenes by the reaction of alk-l-enylboranes with aryl halides in the presence of palladium catalyst. // J. Chem. Soc. Chem. Commim., 1979, 866.

134. J. K. Stille. The Palladium-catalyzed cross-coupling Reactions of organotin reagents with organic electrophiles. // Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1986, 25, 508.

135. J. K. Kochi. Organometallic mechanisms and catalysis. // Academic Press, New York, 1978.

136. J. F. Fauvarque, F. Pfluger, M. Troupel. Kinetics of oxidative addition of zerovalent palladium to aromatic iodides. II J. Organomet. Chem., 1981, 208, 419.

137. P. Fit!on, M. P. Johnson, J. E. Mc Keon. Oxidative additions to palladium(O). // J. Chem. Soc. Chem. Commun., 1968, 6.

138. P. Fitton, E. A. Rick. The addition of aryl halides to tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0), II J. Organomet. Chem., 1971, 28, 287.

139. A. L. Casado, P. Espinet. On the configuration resulting from oxidative addition of RX to Pd(PPh3)4 and the mechanism of the cis-to-trans isomerization of PdRX(PPh3)2. complexes (R = Aryl, X Halide). // Organomet allies, 1998,17, 954.

140. G. W. Parshall, Sigma-Aryl compounds of nickel, palladium, and platinum. Synthesis and bonding studies. II J. Am. Chem. Soc., 1974, 96, 2360.

141. J. F. Fauvarque, A. Jutand. Arylation of the reformatsky reagent catalyzed by zerovalent complexes of palladium and nickel. II J. Organomet. Chem., 1977, 132, C17.

142. J. F. Fauvarque, A. Jutand. Catalysis of the aiylation of the reformatsky reagent by palladium or nickel complexes. Synthesis of aryl acid esters. И J. Organomet. Chem., 1979, 177, 273.

143. E. Neghishi, T. Takahashi, K. Akiyoshi. Palladium-catalyzed or -promoted reductive carbon-carbon coupling. Effects of phosphines and carbon ligands. // J. Organomet. Chem., 1987, 334, 181.

144. M. S. Driver, J. F. Hartwig. Carbon-nitrogen-bond-forming reductive elimination of arylamines from palladium(II) phosphine complexes. И J. Am. Chem. Soc., 1997,119, 8232.

145. A. L. Casado, P. Espinet. Mechanism of the Stille Reaction. The Transmetalation step, coupling of Ril and R2SnBu3 catalyzed by trans-PdRiIL2. (Ri = C6C12F3; R2 = Vinyl, 4-Methoxyphenyl; L = AsPh3). // J. Am. Chem. Soc., 1998,120, 8978.

146. A. Gillie, J. K. Stille. Mechanisms of 1,1-reductive elimination from palladium. // J. Am. Chem. Soc., 1980,102, 4933.

147. M. K. Loar, J. K. Stille. Mechanisms of 1,1-reductive elimination from palladium: coupling of styrylmethylpalladium complexes. II J. Arn. Chem. Soc., 1981, 103, 4174.

148. F. Ozawa, T. Ito, Y. Nakamura, A. Yamamoto. Mechanisms of thermal decomposition of trans- and cis-dialkylbis(tertiary phosphine)palladium(II). Reductive elimination and trans to cis isomerization. // Bull. Chem. Soc. Jpn., 1981, 54, 1868.

149. G. B. Smith, G. C. Dezeny, D. L. Hughes, A. O. King, T. R. Verhoeven. Mechanistic studies of the Suzuki cross-coupling reaction. II J. Org. Chem., 1994, 59, 8151.

150. V. Farina, B. Krishnan. Large rate accelerations in the stille reaction with tri-2-furylphosphine and triphenylarsine as palladium ligands: mechanistic and synthetic implications. II J. Am. Chem. Soc., 1991, 113, 9585.

151. C. Amatore, F. Pfluger. Mechanism of oxidative addition of palladium(O) with aromatic iodides in toluene, monitored at ultramicroelectrodes. // Orgatiometallics, 1990, 9, 2276.

152. A. Jutand, A. Mosleh. Rate and mechanism of oxidative addition of aryl triflates to zerovalent palladium complexes. Evidence for the formation of cationic (sigma-Aryl) palladium complexes. // Organometallics, 1995, 14, 1810.

153. J. Tsuji. Palladium reagents and catalysts: innovations in organic chemistry. // Wiley, Chichester, 1995.

154. N. Miyaura, A. Suzuki, Palladium-catalyzed cross-coupling reactions of organoboron compounds. II Chem. Rev., 1995, 95, 2457.

155. V. Farina. Transition metal organometallics in organic Synthesis. // Сотр. Organomet. Chem. II, 1995, 12, 161.

156. J. L. Malleron, J. C. Fiaud, J. Y. Legros. Handbook of palladium-catalyzed organic reactions. Synthetic aspects and catalytic cycles. II Academic Press, New York, 1997.

157. V. Farina, V. ICrishnamurthy, W. J. Scott. The Stille reaction. // Org. React., 1997, 50, 1.

158. H. Geissler (M, Beller, C, Bolm, Eds.). Transition metals for organic synthesis // Wiley-VCH, Weinheim, 1998, 1. 158.

159. F. Henin, J. P. Pete. Synthesis of unsaturated butyrolactones by palladium catalyzed intramolecular carboalkoxylation of homoallylic chloroformates. // Tetrahedron Lett., 1983, 24, 4687.

160. D. Ferroud, J P. Genet, J. Muzart. Allylic alkylations catalyzed by the couple palladium complexes-alumina. // Tetrahedron Lett., 1984, 25, 4379.

161. В. E. Mann, A. Musco. Phosphorus-31 nuclear magnetic resonance spectroscopic characterisation of tertiary phosphine palladium(O) complexes: evidence for 14-electron complexes in solution. И J. Chem. Soc. Dalton Trans., 1975, 1673.

162. J. P. Collman, L. S. Hegedus. Principles and applications of organotransition metal chemistry. // Oxford University Press, Oxford, 1980.

163. C.Amatore, A. Jutand, F. Khalil, M. A. M"Barki, L. Mottier. Rates and mechanisms of oxidative addition to zerovalent palladium complexes generated in situ from mixtures of Pd°(dba)2 and triphenylphosphine. // Organometallics, 1993, 12, 3168.

164. J. F. Hartwig, F. Paul. Oxidative addition of aryl bromide after dissociation of phosphine from a two-coordinate palladium(O) complex, Bis(tri-o-tolylphospliine)Palladium(0). // J. Am. Chem. Soc., 1995,117, 5373.

165. С. Е. Russell, L. S. Hegedus. Palladium-catalyzed acylation of unsaturated halides by anions of enol ethers. II J. Am. Chem. Soc., 1983,105, 943.

166. W. A. Herrmann, W. R. Thiel, C. BroiBmer, K. Olefe, T. Priermeier, W. Scherer. Dihalogenmethyl)palladium(lI)-komplexe aus palladium(0)-vorstufen des dibenzylidenacetons: synthese, strukturchemie und reaktivitatag // J. Organomet. Chem., 1993, 461, 51.

167. C. Amatore, A. Jutand, G. Meyer, H. Atmani, F. Khalil, Ouazzani Chahdi. Comparative reactivity of palladium(O) complexes generated in situ in mixtures of triphenylphosphine or tri-2-furylphosphine and Pd(dba)2. // Organometallics, 1998, 17, 2958.

168. H. A. Dieck, R. F. Heck. Organophosphinepalladium complexes as catalysts for vinylic hydrogen substitution reactions. II J. Am. Chem. Soc., 1974, 96, 1133.

169. C. Amatore, A. Jutand, M. A. M"Barki. Evidence of the formation of zerovalent palladium from Pd(OAc)2 and triphenylphosphine. // Organometallics, 1992, 11, 3009.

170. F. Ozawa, A. Kobo, T. Hayashi. Generation of tertiary phosphine-coordinated Pd(0) species from Pd(OAc)2 in the catalytic Heck reaction. // Chem. Lett., 1992, 2177.

171. C. Amatore, E.Carre, A. Jutand, M. A. M"Barki. Rates and mechanism of the formation of zerovalent palladium complexes from mixtures of Pd(OAc)2 and tertiary phosphines and their reactivity in oxidative additions. // Organometallics, 1995, 14, 1818.

172. C. Amatore, A. Jutand. Mechanistic and kinetic studies of palladium catalytic systems. I I J. Organomet. Chem., 1999, 576, 254.

173. E. Neghishi, T. Takahashi, K. Akiyoshi. Bis(triphenylphosphine)palladium: its generation, characterization, and reactions. II J. Chem. Soc. Chem. Commun., 1986, 1338.

174. C. Amatore, M. Azzabi, A. Jutand. Role and effects of halide ions on the rates and mechanisms of oxidative addition of iodobenzene to low-ligated zerovalent palladium complexes Pd(0)(PPh3)2. II J. Am. Chem. Soc., 1991, 113, 8375.

175. C. Amatore, E. Carre, A. Jutand Evidence for an equilibrium between neutral and cationic arylpalladium(II) complexes in DMF. Mechanism of the reduction of cationic arylpalladium(II) complexes. II Acta Chem. Scand., 1998, 52, 100

176. T. Ishiyama, M. Murata, N. Miyaura. Palladium(0)-catalyzed cross-coupling reaction of alkoxydiboron with haloarenes. a direct procedure for arylboronic esters. II J. Org. Chem , 1995, 60, 7508.

177. A. M. Echavarren, J. K. Stille. Palladium-catalyzed coupling of aryl triflates with organostannanes H J. Am. Chem. Soc., 1987,109, 5478.

178. К Ritter. Synthetic transformations of vinyl and aryl triflates. // Synthesis, 1993, 735.

179. J Louie, J. F. Hartwig. Transmetalation, involving organotin aryl, thiolate, and amide compounds. An unusual type of dissociative ligand substitution reaction. // J. Am. Chem. Soc., 1995, 117, 11598

180. J. E. Huheey, E. A. Keiter, R L Keitei. Inorganic chemistry: principles of structure and reactivity. // HarperCollins, New York, 1993,11.

181. M. Catellani, G. P. Chiusoli. Palladium-(II) and -(IV) complexes as intermediates in catalytic C-C bond-forming reactions. // J. Organomet. Chem., 1988, 346, C27.

182. M. Alami, F. Ferri, G. Linstrumelle. An Efficient palladium-catalysed reaction of vinyl and aryl halides or triflates with terminal alkynes. // Tetrahedron Lett., 1993, 25, 6403.

183. F. Ozawa, K. Kurihara, M. Fujimori, T. Hidaka, T. Toyoshima, A. Yamamoto. Mechanism of the cross-coupling reaction of phenyl iodide and methylmagnesium iodide catalyzed by trans-PdPh(I)(PEt2Ph)2. // Organomet allies, 1989, 8, 180.

184. J. M. Brown, N A. Cooley. Observation of stable and transient intermediates in palladium complex-catalysed cross-coupling reactions. II J. Chem. Soc. Chem. Commun., 1988, 1345.

185. J. M. Brown, N A. Cooley. Mapping the reaction pathway in palladium-catalyzed cross-coupling reactions. // Organometallics, 1990, 9, 353

186. M. Portnoy, D. Milstein. Mechanism of aryl chloride oxidative addition to chelated palladium(O) complexes. I I Organometallics, 1993,12, 1665.

187. C. Amatore, A. Jutand. Role of dba in the reactivity of palladium(O) complexes generated in situ from mixtures of Pd(dba)2 and phosphines. // Coord. Chem. Rev., 1998, 511, 178.

188. J. M. Brown, P. J. Guiry. Bite angle dependence of the rate of reductive elimination from diphosphiae palladium complexes. // lnorg. Chim. Acta, 1994, 220, 249.

189. R. A. Widenhoefer, H. A. Zhong, S. T, Buchwald. Direct observation of C~0 reductive elimination from palladium aryl alkoxide complexes to form aryl ethers. // J. Am. Chem. Soc., 1997, 119, 6787.

190. R. A. Widenhoefer, S. T. Buchwald. Electronic dependence of C-0 reductive elimination from palladium (aryl)neopentoxide complexes. II J. Am. Chem. Soc., 1998, 120, 6504.

191. K. Tamao (Eds. В. M. Trost, I. Fleming, G. Pattenden). Comprehensive organic synthesis // Pergamon Press, Oxford, 1991, 3, 819-887.

192. K. Tamao, K. Sumitani, M. Kumada. Selective carbon-carbon bond formation by cross-coupling of Grignard reagents with organic halides. Catalysis by nickel-phosphine complexes // J. Am. Chem. Soc., 1972, 94, 4374.

193. M. Yamamura, I. Moritani, S. I. Murahashi. The reaction of o-vinylpalladium complexes with alkyllithiums. Stereospecific syntheses of olefins from vinyl halides and alkyllithiums. // J. Organomet. Chem., 1975, 91, C39.

194. E. Negishi. Aspects of mechanism and organometallic chemistry (Ed. J. H. Brewster). // Plenum Press, New York, 1978, 285-317.

195. E. Negishi, S. Baba. Novel stereoselective alkenyl-aryl coupling via nickel-catalysed reaction of alkenylanes with aryl halides. // J. Chem. Soc., Chem. Commun., \916, 596b.

196. S. Baba, E. Negishi. A novel stereospecific alkenyl-alkenyl cross-coupling by a palladium-or nickel-catalyzed reaction of alkenylalanes with alkenyl halides. // J. Am. Chem. Soc., 1976, 98, 6729.

197. A. O. King, E. Negishi, F. J. Villani, Jr., A. Silveira, Jr. A general synthesis of terminal and internal arylalkynes by the palladium-catalyzed reaction of alkynylzinc reagents with aryl halides. II J. Org. Chem., 1978, 43, 358.

198. E. Negishi. A genealogy of Pd-catalyzed cross-coupling. II J. Organomet. Chem., 2002, 653, 34.

199. E. Negishi. Organometallics in organic synthesis// Wiley-Interscience, New York, 1980, 532.

200. P. Knochel, J. F. Normant. Addition of functionalized allylic bromides to terminal alkynes. // Tetrahedron Lett., 1984, 25, 1475.

201. P. Knochel, P. Jones (Eds.). Organozinc reagents // Oxford University Press, Oxford, 1999, 354.

202. Y. Gao, K. Harada, T. Hata, H. Urabe, F. Sato. Stereo- and regioselective generation of alkenylzinc reagents via titanium-catalyzed hydrozincation of internal acetylenes. // ./. Org. Chem., 1995, 60, 290.

203. P. Knochel. Metal-catalyzed cross-coupling reactions (Eds. F. Diederich and P. J. Stang)// Wiley-VCH, Weinheim, 1998, 387-419.

204. S. Vettel, A. Vaupel, P. Knochel. Nickel-catalyzed preparations of functionalized organozincs. II J. Org. Chem., 1996, 61,1413.

205. R. F. Iieck. Palladium-catalyzed reactions of organic halides with olefins. // Acc. Chem. Res., 1979, 12, 146.

206. E. Negishi, Z. R. Owczarczyk, D. R. Swanson. Strictly regio-controlled method for a-alkenylation of cyclic ketones via palladium-catalyzed cross coupling. // Tetrahedron Lett., 1991, 32, 4453 ().

207. J. Shi, E. Negishi. Pd-catalyzed selective tandem arylation-alkylation of 1,1-dihalo-l-alkenes with aryl- and alkylzinc derivatives to produce a-alkyl-substituted styrene derivatives. // J. Organomet. Chem., 2003, 687, 518.

208. X. Zeng, M. Qian, Q. Ни, E. Negishi. Highly stereoselective synthesis of (£)-2-Methy 1-1,3-dienes by palladium-catalyzed /raws-selective cross-coupling of 1,1-Dibromo-l-alkenes with alkenylzinc reagents. // Angew. Chem., Int. Ed, 2004, 43, 2259.

209. M. R. Netherton, C. Dai, K. Neuschutz, G. C. Fu. Room-temperature alkyl-alkyl Suzuki cross-coupling of alkyl bromides that possess p-hydrogens. UJ. Am. Chem. Soc., 2001, 123, 10099.

210. J. Yin, M. P. Rainka, X.-X. Zhang, S. L. Buchwald. Highly active Suzuki catalyst for the synthesis of sterically hindered biaryls: novel ligand coordination. //./. Am. Chem. Soc., 2002,124, 1162.

211. R. Giovannini, P. Knochel. Ni(II)-catalyzed cross-coupling between polyfunctional arylzinc derivatives and primary alkyl iodides. II J. Am. Chem. Soc., 1998, 120, 11186.

212. J. Zhou, G. C. Fu. Cross-couplings of unactivated secondary alkyl halides: room-temperature nickel-catalyzed Negishi reactions of alkyl bromides and iodides. II J. Am. Chem. Soc., 2003,125, 14726.

213. С. Dai, G. С. Fu. The first general method for palladium-catalyzed Negishi cross-coupling of aryl and vinyl,chlorides: use of commercially available Pd(P("Bu)3)2 as a catalyst. // J. Am. Chem. Soc., 2001,123, 2719.

214. J. Zhou, G. C. Fu. Palladium-catalyzed Negishi cross-coupling reactions of unactivated alkyl iodides, bromides, chlorides, and tosylates. II J. Am. Chem. Soc., 2003,125, 12527

215. J. Terao, H. Watanabe, A. Ikumi, H. Kuniyasu, N. Kambe. Nickel-catalyzed cross-coupling reaction of Grignard reagents with alkyl halides and tosylates: remarkable effect of 1,3-butadienes. II J. Am. Chem. Soc., 2002,124, 4222.

216. W. A. Herrmann, K. Ofele, D. V. Preysing, S K. Schneider. Phospha-palladacycles andN-heterocyclic carbene palladium complexes: efficient catalysts for C-C-coupling reactions. // J. Organomet. Chem., 2003, 687, 229

217. R. C. Larock. Comprehensive organic transformations: a guide to functional group preparations. // Wiley-VCHNew York, 1999, 2, 77-128.

218. G. H. Posner. Substitution reactions using organocopper reagents. // Org. React., 1975, 22, 253.

219. M. F. Semmelhack, P. M. Helquist, L. D. Jones. Synthesis with zerovalent nickel. Coupling of aryl halides with bis(l,5-cyclooctadiene)nickel(0). // J. Am. Chem. Soc., 1971, 93, 5908.

220. R. J. P. Corriu, J. P. Masse. Activation of Grignard reagents by transition-metal complexes. A new and simple synthesis of trans-stilbenes and polyphenyls. // J. Chem. Soc. Chem. Commun., 1972, 144a.

221. M. Kumada. Nickel and palladium complex catalyzed cross-coupling reactions of organometallic reagents with organic halides. //Pure Appl. Chem., 1980, 52, 669.

222. E. R. Larson, R. A. Raphael. An improved route to steganone. I I Tetrahedron Lett., 1979, 5041.

223. N. Miyaura, T. Yanagi, A. Suzuki. The palladium-catalyzed cross-coupling reaction of phenylboronic acid with haloarenes in the presence of bases. // Synth. Commun., 1981,11, 513.

224. T. R. Hoye, M. Chen. Studies of palladium-catalyzed cross-coupling reactions for preparation of highly hindered biaryls relevant to the korupensamine/michellamine problem. И J. Org. Chem., 1996, 61, 7940.

225. M. R. Agharahimi, N. A. LeBel. Synthesis of (-)-monoterpenylmagnolol and magnolol. II J. Org. Chem., 1995, 60, 1856.

226. G. P Roth, С. E. Fuller. Palladium cross-coupling reactions of aryl fluorosulfonates: an alternative to triflate chemistry. // J. Org. Chem., 1991, 56, 3493.

227. Y. Okamoto, K. Yoshioka, T. Yamana, H. Moil. Palladium-catalyzed cross-coupling of bromobenzenes, containing an acetyl or a formyl group, with organozinc reagents. // J. Organomet. Chem., 1989, 369, 285.

228. M.Rottlander, N. Palmer, P. Knochcl, Selective Pd(0)-catalyzed arylations with new electrophilic or nucleophilic multi-coupling reagents. // Synlett, 1996, 573.

229. C. A. Quesnelle, О. B. Familoni, V. Snieckus. Directed ortho metalation cross coupling connections. Nickel (0) - catalyzed cross coupling of aryl triflates with organozinc reagents. // Synlett, 1994, 349.

230. T. Ohe, N. Miyaura, A. Suzuki. Palladium-catalyzed cross-coupling reaction of organoboron compounds with organic triflates. II J. Org. Chem., 1993, 58, 2201.

231. V. Aranyos, A. M. Castnao, H. Grennberg. An application of the Stille coupling for the preparation of arylated phthalonitriles and phthalocyanines. II Acta Chem. Scand., 1999, 53, 714.

232. K. Koch, R. J. Chambers, M. S. Biggers. A direct synthesis of pharmacologically active o/Y/josubstituted biaryls: a combined directed metalation-palladium catalyzed cross coupling approach using aryl oxazolines or benzamides. // Synlett, 1994, 347.

233. S. Saito, S. Oh-tani, N. Miyaura. Synthesis of biaryls via a nickel(0)-catalyzed cross-coupling reaction of chloroarenes with arylboronic acids. // J. Org. Chem., 1997, 62, 8024.

234. J. A. Miller, R. P. Farrell. Preparation of unsymmetrical biaryls via Ni- or Pd-catalyzed coupling of aryl chlorides with arylzincs. // Tetrahedron Lett., 1998, 39, 6441.

235. J. Huang, S. P. Nolan. Efficient cross-coupling of aryl chlorides with aryl Grignard reagents (Kumada reaction) mediated by a palladium/imidazolium chloride system. //./. Am. Chem. Soc., 1999,121, 9889.

236. J. Galland, M. Savignac, J. Genet. Cross-coupling of chloroarenes with boronic acids using a water-soluble nickel catalyst. // Tetrahedron Lett., 1999, 40, 2323.

237. K. Takagi. Ultrasound-promoted synthesis of arylzinc compounds using zinc powder and their application to palladium(0)-catalyzed synthesis of multifunctional biaryls. // Chem. Lett, 1993, 469.

238. E.I. Negishi, T. Takahashi, A. O. King. Synthesis of biaryls via palladium-catalyzed cross-coupling 2-methyl-4" nitrobiphenyl. // Org. Synth., 1988, 66, 67;

239. A. Palmgren, A. Thorarensen, J. Beckvall. Efficient synthesis of symmetrical 2,5-disubstituted benzoquinones via palladium-catalyzed double Negishi coupling. // J. Org. Chem., 1998, 63, 3764.

240. K. Manabe, K. Okamura, T. Date, K. Koga. Receptors for oxo acids: effects of intra-ion-pair hydrogen bonding on acid-base equilibria. // J. Org. Chem., 1993, 58, 6692.

241. J. C. Adrian, Jr., C. S. Wilcox. Chemistry of synthetic receptors and functional group arrays. 10. Orderly functional group dyads. Recognition of biotin and adenine derivatives by a new synthetic host. II J. Am. Chem. Soc., 1989, 111, 8055.

242. S. Coleman, E. B. Grant. Application of a Cu(I)-mediated biaryl cross-coupling reaction to the synthesis of oxygenated 1, Г-binaphthalenes. // Tetrahedron Lett., 1993, 34, 2225.

243. U. Schmidt, R. Meyer, V. Leitenberger, H. Griesser, A. Lieberknecht. Total synthesis of the biphenomycins; synthesis of biphenomycin B. // Synthesis, 1992, 1025.

244. T. Bach, M. Bartels. 2,3-Disubstituted and 2,3,5-trisubstituted benzofurans by regioselective Pd-catalyzed cross-coupling reactions; a short synthesis of eupomatenoid-15. // Synlett, 2001, 1284.

245. P. Nshimyumukiza, D. Cahard, J. Rouden, M. C. Lasne, J. C. Plaquevent. Construction of functionalized/substituted bipyridines by means of Negishi cross-coupling reactions. Formal synthesis of (±)-cytisine. // Tetrahedron Lett., 2001, 42, 7787.

246. P. W. Manley, M. Acemoglu, W. Marterer, W. Pachinger. Large-scale Negishi coupling as applied to the synthesis of PDE472, an inhibitor of phosphodiesterase type 4D. // Org. Process Res. Dev., 2003, 7, 436.

247. W. Cabri, R. D. Fabio. From bench to market: the evolution of chemical synthesis. // Oxford University Press, 2000, 6, 120-145.

248. K. S. Feldman, K. J. Eastman, G. Lessene. Diazonamide synthesis studies: use of Negishi coupling to fashion diazonamide-related biaryls with defined axial chirality. // Org. Lett., 2002, 4, 3525.

249. M. R. Reeder, H. E. Gleaves, S. A. Hoover, R. J. Imbordino, J. J. Pangborn. An improved method for the palladium cross-coupling reaction of oxazol-2-ylzinc derivatives with aryl bromides. // Org. Process Res. Dev., 2003, 7, 696.

250. T. Bach, S. Heuser. Synthesis of 2"-substituted 4-bromo-2,4"-bithiazoles by regioselective cross-coupling reactions. // J. Org. Chem., 2002, 67, 5789.

251. J. E. Milne, S. L. Buchwald. An extremly active catalyst for the Negishi cross-coupling reaction. II J. Am. Chem. Soc., 2004,126, 13028.

252. G. Manolikakes, M. A. Schade, С. M. Hernandez, H. Mayr, P. Knochcl. Negishi cross-couplings of unsatureted halides bearing relatively acidic hydrogen atoms with organozinc reagents. // Org. Lett., 2008, 10, 2765.

253. M. Ohff, A. OhfF, D. Milstein. Highly active Pdll cyclomelallated imine catalysts for the Heck reaction. // Chemical Communications, 1999, 4, 357.

254. K. Nikitin, H. Mueller-Bunz, Y. Ortin, M. J. McGlinchey. Joining the rings: the preparation of 2- and 3-indenyl-triptycenes, and curious related processes. // Organic & Biomo/ecular Chemistry. 2007, 5, 1952.

255. Y. Hatanaka, K. Goda, T. Hiayama, a-Selective cross-coupling reaction of allyltrifluorosilanes: remarkable ligand effect on the regiochemistry // Tetrahedron Lett., 1994, 35, 6511.

256. Y. Hatanaka, Y. Ebina, T. Hiayama, a-Selective cross-coupling reaction of allyltrifluorosilanes: a new approach to regiochemical control in allylic systems. // J. Am. Chem. Soc., 1991, 113, 7075.

257. S. Patai, Z. Rappopoit. The Chemistry of Organic Silicon Compounds // Wiley, 1989.

258. M.-C. Otto, G. Salo. Thiophene analogs of indenes. I. Synthesis of indanone analogs. // Acta Chemica Scandinavica, 1966, 20, 1577.

259. J. Frohlich. Halogen dance reactions at thiophenes and furans: selective access to a variety of new trisubstituted derivatives. // Bull. Soc. Chim. Beiges. 1996, 105, 615.

260. E. Negishi, X. Zeng, Z. Tan, M. Qian, Q. Hu, Z. Huang, Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions (2nd Edition). // Oxford, 2004, 2, 815.

261. J. Hassan, M. Sevignon, C. Gozzi, E. Schulz, M. Lemaire, Aryl-Aryl bond formation one" century after the discovery of the Ullmann reaction. // Chem. Rev. 2002, 102, 1359.

262. D. J. Cardin, M. F. Lappert, C. L. Raston, Chemistry of organo-zirconium and -hafnium compounds. //Raston/EllisHonvoodLtd., 1986.

263. E. F. Abel, F. G. A. Stone, G. Wilkinson, Comprehensive Organometallic Chemistry II. // Pergamort, 1995, 4.

264. R. H. Crabtree, D. M. P. Mingos, Comprehensive Organometallic Chemistry III. // Elsevier, 2007, 4.

265. Ii. H. Brintzinger, D. Fischer, R. Miilhaupt, B. Rieger, R. M. Waymouth. Stereospecific olefin polymerization with chiral metallocene catalysts. // Angew. Chem., Int. Ed., 1995, 34, 1143.

266. G. W. Coates, R. M. Waymouth. Oscillating stereocontrol: a strategy for the synthesis of thermoplastic elastomeric pplypropylene // Science, 1995, 267, 217.

267. E. Hauptman, R. M. Waymouth, J. M. Ziller. Stereoblock polypropylene: ligand effects on the stereospecificity of 2-arylindene zirconocene catalysts. // J. Am. Chem. Soc., 1995, 117, 11586.

268. X. Zhang, Q. Zhu, I. A. Guzei, R. F. Jordan. General synthesis of racemic Me2Si-bridgcd bis(indenyl) zirconocene complexes. // J. Am. Chem. Soc., 2000, 122, 8093.

269. R. W Lin, Т.Е. DeSoto, J. F. Balhoff. Zirconocene isomerization process. // U.S. Pat. Appl. PubL, 1998, 005780660.

270. R W. Lin. Catalytic process for isomerizing metallocenes. II U.S. Pat. Appl. PubL, 1998, 005965759.

271. G. G. Hlatky. Heterogeneous single-site catalysts for olefin polymerization. II Chem. Rev. 2000, 100, 1347.

272. P. Knochel, A. Krasovskiy, I. Sapountzis. Handbook of Functionalized Organometallics: Applications in Synthesis. // Wiley-VCH, 2005.

273. R. D. Rieke. The preparation of highly reactive metals and development of novel organometallic reagents. // Aldrichimica Acta, 2000, 33, 52

274. S. Sase, M. Jaric, A. Metzger, V. Malakhov, P. Knochel. One-Pot Negishi cross-coupling reactions of in situ generated zinc reagents with aryl chlorides, bromides, and triflates. // J. Org. Chem., 2008, 73, 7380.

275. R. M. Buck, N. Vinayavekhin, R. F. Jordan. Control of ansa-zirconocene stereochemistry by reversible exchange of cyclopentadienyl and chloride ligands. // J. Am. Chem. Soc., 2007, 129, 3468.

276. В. E. Bosch, I. Briimer, K. Kunz, G. Erker, R. Frohlich, S. Kotila. Structural characterization of heterodimetallic Zr/Pd and Zr/Rh catalyst precursors containing the C5H4PPh2 ligand. // Organometallics, 2000, 19, 1255.

277. G. M. Sosnovskii, A. P. Lugovskii, I. G. Tishchenko. Synthesis of meso-substituted tricarbocyanine dyes with an o-phenylene bridge in the chromophore. // Z. Org. Khim. 1983, 19, 2143.

278. I. E. Nifant"ev, A. A. Sitnikov, N. V. Andriukhova, I. P. Laishevtsev, Y. N. Luzikov, A facile synthesis of 2-aryIindenes by Pd-catalyzed direct arylation of indene with aryl iodides. // Tetrahedron Letters 2002, 43, 3213.

Обратите внимание, представленные выше научные тексты размещены для ознакомления и получены посредством распознавания оригинальных текстов диссертаций (OCR). В связи с чем, в них могут содержаться ошибки, связанные с несовершенством алгоритмов распознавания. В PDF файлах диссертаций и авторефератов, которые мы доставляем, подобных ошибок нет.

Сначала посмотрим на общие закономерности реакций кросс-сочетания.

Основные металлы в химии кросс-сочетания

это металлы 10 группы в степени окисления 0 (нульвалентные металлы). В реакцию вступают координационно-ненасыщенные комплексы. Из трех металлов палладий наиболее универсален, никель имеет гораздо более узкое применение, а платина применения не находит совсем.

Наиболее часто используются комплексы нульвалентных металлов

с некоторыми простыми и легкодоступными лигандами: бис-циклооктадиеновый комплекс никеля, тетракис(трифенилфосфиновый) комплекс палладия, а также комплекс палладия с дибензилиденацетоном, существующий в виде нескольких форм.

Трифлаты

– очень важный тип электрофилов, позволяющий использовать в кросс-сочетании огромное количество фенолов и енолизуемых карбонильных соединений. Но трифлаты ограничены производными с sp2-углеродом, в то время как галогенпроизводные могут иметь электрофильный углерод любого типа.

Окислительное присоединение хлорпроизводных

требует специальных лигандов, например, триалкилфосфинов с объемистыми заместителями – трис(трет-бутил)фосфина, трициклогексилфосфина. Эффект этих лигандов связан не только с высокой донорностью, но и стерическим объемом, который способбствует образованию координационно ненасыщенных активных комплексов.

Переметаллирование

это основной способ загрузки нуклеофила в координационную сферу металла в классическом кросс-сочетании. С производными магния, цинка, олова и других электроположительных металлов переметаллирования происходит легко и не требует дополнительной активации

Восстановительное элиминирование ускоряют фосфины-хелаторы

особенно такие, у которых угол между связями фосфиновых центров с металлом (угол укуса) больше стандартного для плоско-квадратных комплексов прямого угла. Один из самых популярных лигандов этого типа – dppf .

Кросс-сочетание - каталитический процесс

Активный комплекс нульвалентного мелла самопроизвольно регенерируется после восстановительного элиминирования и входит в новый виток каталитического цикла. На схемах стадии каталитического цикла располагают по окружности, помещая в начало цикла активный комплекс металла, который и следует считать собственно катализатором.

Классическое кросс-сочетание.

Большая четверка главных реакций кросс-сочетания: реакция Судзуки-Мияуры (кросс-сочетание с борорганическими соединениями), реакция Стилле или Косуги-Мигиты-Стилле (кросс-сочетание с оловоорганическими соединениями), реакция Негиси (кросс-сочетание с цинкорганическими соединениями), реакция Кумады или Кумады-Тамао-Корриу-Мурахаси (кросс-сочетание с магнийорганическими соединениями).

Каталитический цикл реакции Судзуки-Мияура работает в двух вариантах в зависимости от стадии переметаллирования, которая нуждается в дополнительной активации (содействии) либо за счет образования четырехкоординированного борного аниона (более распространенный путь), либо за счет дополнительного обмена лиганда на палладии. И в том, и в другом случае для реакции нужно жесткое основание с отрицательным зарядом на кислороде. По той же причине реакцию очень часто проводят в присутствии воды, обеспечивающей наличие гидроксид-иона.

К Большой четверке примыкает чрезвычайно важный метод кросс-сочетания с терминальными ацетиленами – реакция Соногасиры или Соногасиры-Хагихары, в которой, по крайней мере формально, в качестве нуклеофила используется не металлоорганическое соединение, а непосредственно нуклеофил – ацетиленид-ион, получаемый прямо в реакционной смеси из терминального ацетилена. На самом деле это не совсем так, и этот метод также основан на реакции переметаллирования.

Новое кросс-сочетание. 1995-…

Все эти классические реакции были открыты еще в 1960-70-х годах, и до начала 1980-х разработаны в мощные методы органического синтеза, позволившие синтезировать тысячи ранее недоступных органических соединений. Но к начале 80-х развитие этой области практически остановилось, так как не было серьезного понимания, как можно управлять реакционной способностью комплексов металлов и преодолевать разные препятствия, например, низкую реакционную способность в вовсстановительном элиминировании, не позволяющую “достать” продукт из координационной сферы металла, и т.п. Только после полутора десятков лет интенсивной работы над изучением механизмов, созданием новых лигандов и комплексов удалось сдвинуть дело, и с середины 1990-х начинается невероятно бурный рост этой науки. Методы, открытые и разработанные после этого рубежа можно называть Новым кросс-сочетанием. Особое место в этой новой химии занимают уже не C-C кросс-сочетания, а методы образования связей углерод-другой атом. В первую очередь – связей C-N, реакции образования которых очень часто, но не совсем удачно называют аминированием .

Возможность образования связи C-N

в реакции кросс-сочетания известна с начала 1980-х, когда, например, была открыта реакция бромбензолов с оловянным производным аминов (реакция Косуги-Мигиты), совершенно аналогичная реакции Стилле в C-C кросс-сочетании. Но эта реакция применения не нашла совсем, не только из-за мизерных возможностей, но и из-за нежелания синтетиков связываться с токсичными соединениями олова.

Основная задача - как использовать в реакции сами амины

то есть, перейти для загрузки нуклеофила в координационную сферу от переметаллирования к прямому замещению лиганда. Эта задача была решена, но получающийся комплекс оказался стабилен к восстановительному элиминированию. Запустить последнюю стадию удалось только, когда было нацдено подходящее основание, депротонирующее координированный амин. Тем не менее, первый полезный лиганд, использованный в этом процессе, трис(о-толил)фосфин не давал возможности расширить круг аминов из-за побочных реакций и низких выходов

BINAP - наиболее эффективный лиганд

для C-N кросс-сочетания бромпроизводных и трифлатов с вторичными и первичными аминами, он не только эффективно защищает от самого назойливого побочного процесса – восстановительного дегалогенирования бромпроизводного, но и помогает выпихивать продукт реакции из координационной сферы за счет значительного стерического объема.

Основная методика C-N кросс-сочетания

использует BINAP в качестве лиганда и трет-бутилат натрия в качестве основания. Эта методика позволила получать тысячи ранее труднодоступных диалкиларил-, алкилдиарил, диарил, и триариламинов с необычайным разнообразием заместителей. Открытие этой реакции – реакции Хартвига-Бухвальда (Бачуолда) – стало настоящей революцией в синтезе азотсодержащих соединений.

Разработка новых лигандов

например, новых выссокодонорных фосфинов, эффективно контролирующих координационную сферу металла за счет стерических факторов и вторичных центров координации, позволило решить большиснтво этих проблем и разработать новые селективные протоколы, использующие хлорпроизводные и тозилаты, в реакциях с большей каталитической эффективностью (больше TON)? значительно расширить синтетический диапазон метода.

Использование амидов в C-N кросс-сочетании

долго считалось невозможным, не только из-за низкой нуклеофильности, но и по причине хелатного связывания с металлом, подавляющего восстановительное элиминирование. Только с введением специальных лигандов, в первую очередь, транс-хелатирующего XantPhos, оказалось возможным решить эти проблемы и сделать первичные амиды легитимным субстратом для C-N кросс-сочетания.

Кроме C-N кросс-сочетания, ставшего инструментом №1 для синтеза разнообразных соединений азота – аминов, амидов, гидразинов, гетероциклических соединений, даже нитро-соединений и т.д., реакции кросс-сочетания стали применять для создания связей углерода практически со всеми неметаллами и металлоидами, и даже с некоторыми металлами. Выберем из этого, почти бесконечного разнообразия (вполне, впрочем, однообразного, так как все реакции кросс-сочетания подчиняются одному шаблону, который, я надеюсь, мы уже неплохо научились понимать) реакции образования связей углерод-бор прежде всего потому, что с их помощью мы радикально расширяем возможности реакции Судзуки-Мияуры, основного метода C-C кросс-сочетания.

– типичная реакция кросс-сочетания, использующая стандартный каталичитеский цикл, включающий окислительное присоединение, переметаллирование и восстановительное элиминирвоание. В качестве нуклеофила обычно используется производное диборана – бис(пинаколато)дибор, из которого в дело идет только одна половинка.

хотя и непрямого, но прямое сочетание электрофил-электрофил требует участия дополнительного реагента, восстановителя, то есть не может быть каталитическими процессом, и к тому же страдает врожденным пороком – образованием смесей кросс- и гомосочетания. Если мы вначале превращаем один из электрофилов в нуклеофил с помощью борилирования по Мияуре, то дальше можем воспользоваться детально разработанным кросс-сочетанием Судзуки-Мияуры.

в сочетании с кросс-сочетанием по Судзуки-Мияуре также позволяет достичь той же цели – соединить два арильных фрагмента из двух галогенпроизводных или трифлатов, но требует последовательности отдельных реакций, которые невозможно объединить в режиме “одной колбы.

До сих пор мы не выходили за пределы 10 группы при обсуждении реакций кросс-сочетания. Это соответствует доминирующей роли палладия и важной, но вспомогательной роли никеля в реакциях образования связей углерод-углерод. До сих пор ни один другой элемент и не смог потеснить эту пару из C-C кросс-сочетания. Но как только мы переходим на связи углерода с другими элементами, гегемония палладия и никеля заканчивается. рядом с ними появляется еще один гигант катализа – медь , элемент 11 группы, основное валентное состояние которой Cu(1+) имеет такую же конфигурацию d 10 , как и Ni(0). Неудивительно, что этот элемент оказался способен к участию в очень похожей химии, хотя и со своей, исключительно своеобразной спецификой. Удивительно, что ни в чем подобном не замечено серебро, а ведь Ag(1+) – просто вылитый Pd(0), если принимать во внимание электронную конфигурацию.

Медное кросс-сочетание - самое древнее кросс-сочетание

Способность меди вызывать реакции, которые мы сейчас называем кросс-сочетанием известна более ста лет. Реакция Ульмана-Гольдберг (не Гольдберга, как иногда пишут, Фриц Ульман – муж Ирмы Гольдберг) применялась весь 20 век для синтеза диарил- и триариламинов, ариламидов и других соединений. Реакция требует очень жестких условий и использует активную мелкораздробленную медь в качестве то ли реагента, то ли катализатора.

Реакции купратов Джилмана с галогенпроизводными

Тоже типичное кросс-сочетание, только стехиометрическое. Эта реакция известна и широко применяется с 1950-х. Электрофильный реагент в этой реакции входит к координационную сферу меди за счет нуклеофильного SN2-замещения. Гипотетический механизм этой реакции, таким образом, включает типичное для кросс-сочетания изменение степени окисления на 2 с регенерацией исходного валентного состояния после восстановительного элиминирования.

Кандидат химических наук Ольга Белоконева.

Современному человеку требуются все более и более сложные, изощрённые вещества - новые антибиотики, лекарства от рака, противовирусные средства, средства защиты растений, светоизлучающие молекулы для микроэлектроники. Нобелевская премия 2010 года отметила достижение в области органической химии, которое вызвало прорыв в химической промышленности, предоставив универсальный инструмент для создания уникальных соединений с заданной химической структурой.

Реакция кросс-сочетания на палладиевом катализаторе на примере реакции Негиши.

Ричард Хек (Richard F. Heck) родился в Спрингфилде (США) в 1931 году, учёную степень получил в Калифорнийском университете. В настоящее время Хек - почётный профессор университета Делавера (США). Гражданин США.

Ей-ичи Негиши (Ei-ichi Negishi) родился в 1935 году в Чанчуне (Китай), учёную степень получил в Пенсильванском университете. В настоящее время - почётный профессор университета Пердью (США). Гражданин Японии.

Акира Сузуки (Akira Suzuki) родился в 1930 году в Мукава (Япония), учёную степень получил в университете Хоккайдо (Япония). В настоящее время - почётный профессор того же университета. Гражданин Японии.

Профессор Негиши во время лекции в университете Пердью после объявления о присуждении ему Нобелевской премии.

Ричард Хек читает лекцию в университете Делавера (конец 1960-х годов).

Акира Сузуки на Международном симпозиуме в Институте органической химии РАН в Москве, сентябрь 2010 года.

Химию надо любить. Это очень красивая наука, описывающая процессы, происходящие в мире атомов и молекул. Химию надо уважать, поскольку созданные учёными химические соединения позволили человеку сотворить цивилизацию, такую непохожую на мир дикой природы. А чтобы понять, как устроен мир вокруг нас - одежда, строительные материалы, дороги, машины, компьютеры, - химию нужно знать.

Чем более сложные вещества требовались человеку на пути прогресса, тем сложнее становились химические реакции, приводящие к их созданию. Сначала химики шли по пути проб и ошибок, затем они научились предсказывать ход реакций и создавать оптимальные условия для синтеза того или иного продукта. Вот тогда появилась возможность синтезировать сложные вещества с необычными и полезными свойствами. Бóльшая часть их представляет собой органические соединения.

Все живые организмы состоят из органических соединений. Так устроено в природе, что «молекулярный скелет» абсолютно всех органических молекул - это более или менее сложная цепочка соединенных между собой атомов углерода. Связь углерод-углерод, пожалуй, самая важная химическая связь для всего живого на земле.

Атом углерода, как и все прочие атомы, представляет собой положительно заряженное ядро, окружённое слоями электронных облаков. Но для химиков представляет интерес только внешний слой, потому что именно с наружными облаками обычно случаются превращения, которые и называются химическими реакциями. В процессе химической реакции атом стремится достроить свой внешний электронный слой так, чтобы вокруг ядра «крутились» восемь электронов. Сам по себе атом углерода имеет только четыре внешних электрона, поэтому в химической связи с другими атомами он стремится обобществить четыре «чужих» облака, чтобы достичь заветной стабильной «восьмёрки». Так, в простейшей органической молекуле - метане атом углерода совместно «владеет» электронами с четырьмя атомами водорода.

А теперь представим, что нам надо синтезировать очень сложную органическую молекулу, похожую на ту, которая встречается в природе. Природные вещества зачастую обладают полезными свойствами - излучают свет, оказывают противоопухолевое, антибактериальное, обезболивающее воздействие, полимеризуются. И наладить их лабораторный синтез - задача очень заманчивая. Белковые молекулы синтезируют методами генетической инженерии, а вот небелковые приходится «варить» вручную в химической лаборатории, что не так уж и просто. Несколько маленьких органических молекул служат строительными блоками будущей сложной природной конструкции. Как заставить их провзаимодействовать между собой? Ведь атом углерода в органической молекуле стабилен и ни в какие реакции с другими атомами вступать не намерен.

«Расшевелить» атом углерода, сделать его реакционноспособным - задача поистине нобелевская. В начале века Виктор Гриньяр (Victor Grignard), нобелевский лауреат 1912 года, впервые нашёл способ сделать углерод активнее - он связал его с атомом магния, в результате чего углерод потерял стабильность и «занялся поисками» другого атома углерода для образования с ним химической связи. А всего за всё время существования Нобелевских премий пять (!) премий по химии присуждены за разработку методов синтеза, приводящих к созданию связи между двумя атомами углерода. Помимо Гриньяра премии за решение этой важной задачи удостоились Отто Дильс (Otto Diels) и Курт Альдер (Kurt Alder) (1950), Герберт Браун (Herbert C. Brown) и Георг Виттиг (Georg Wittig) (1979), Ив Шовен (Yves Chauvin), Роберт Груббс (Robert H. Grubbs) и Ричард Шрок (Richard R. Schrock) (2005).

И, наконец, Нобелевская премия 2010 года также присуждена за новый метод создания углерод-углеродной связи. Нобелевский комитет присудил премию Ричарду Хеку (Richard F. Heck), Ей-ичи Негиши (Ei-ichi Negishi) и Акира Сузуки (Akira Suzuki) «за применение реакций кросс-сочетания с использованием палладиевых катализаторов в органическом синтезе». Реакциями кросс-сочетания называют такие органические реакции, в ходе которых химическая связь образуется между двумя атомами углерода, находящимися в составе разных молекул.

До начала «эры палладия», которую открыли работы нынешних лауреатов, химикам-органикам приходилось синтезировать сложные молекулы из блоков в несколько стадий. За счёт высокой активности реагентов в реакциях образовывалось такое количество побочных соединений, что выход конечного продукта оказывался мизерным. Использование палладия стало очень удачным выходом из положения. Он оказался идеальным «местом встречи» атомов углерода. На атоме палладия два атома углерода располагаются так близко друг к другу, что между ними может начаться взаимодействие. Реакция на палладии протекает с высоким выходом нужного продукта без нежелательных побочных процессов.

Нобелевские лауреаты нынешнего года разработали методики для двух типов реакций с участием палладия. В обеих реакциях взаимодействуют два реагента - электрофильный (с дефицитом электронной плотности) и нуклеофильный (с избытком электронной плотности). В качестве электрофильного агента всегда выступает молекула углеводорода (R), в котором концевой атом водорода замещён на атом галогена (Х=хлор, бром, иод). А вот нуклеофильные агенты различаются - в одном случае (схема 1) используется молекула олефина (линейного углеводорода с одной двойной связью), а в другом (схема 2) - металлоорганическое соединение (М=цинк, бор или олово). Сначала образуется комплекс атома палладия с электрофильным агентом, а затем этот комплекс взаимодействует с нуклеофильным соединением.

Сама идея использования переходных металлов, и палладия в том числе, в органическом синтезе возникла задолго до работ нынешних нобелевских лауреатов. В 1950-е годы в Германии впервые палладиевый катализатор стал использоваться для промышленного окисления этилена в ацетальдегид (Вакер-процесс) - важное сырьё для производства красок, пластификаторов и уксусной кислоты.

В то время Ричард Хек работал в химической компании в Делавере. Он заинтересовался Вакер-процессом и начал эксперименты с использованием палладия. В 1968 году Хек опубликовал серию научных статей по металлоорганическому синтезу c применением олефинов. Среди них - новый способ «сшивания» молекулы простого олефина с бензольным кольцом. Продукт такой реакции - винилбензол, из которого получают пластик полистирол.

Через четыре года он развил новый метод с использованием олефинов, который сегодня называют реакцией Хека. Именно за это достижение ему присуждена Нобелевская премия. Новшество заключалось не только в олефинах, но также в использовании в качестве электрофильных агентов соединений углеводородов с галогенами. С помощью реакции Хека сегодня получают: противовоспалительный препарат напроксен (Naproxen), лекарство от астмы - сингуляр (Singulair), светоизлучающие соединения для микроэлектроники, таксол (Taxol)– распространённый препарат для химиотерапии. Не очень тривиальным путём - в несколько стадий - по этой методике удаётся получить природный наркотик морфин и его химические модификации. Реакция Хека также используется для синтеза стероидных гормонов (половые гормоны, гормоны коры надпочечников) и стрихнина.

В 1977 году Ей-ичи Негиши вместо олефинов впервые применил в качестве нуклеофильного агента соединение с цинком. Такие реагенты не дают ненужные побочные продукты, выход конечного продукта получается очень высоким. Реакция Негиши позволила химикам «сшивать» между собой сложные функциональные группы, которые «по Хеку» синтезировать было невозможно.

Два года спустя Акира Сузуки впервые использовал в качестве нуклеофила соединение, содержащее атом бора. Стабильность, высокая селективность и низкая химическая активность органических соединений бора сделали реакцию Сузуки одной из самых полезных с точки зрения практического применения в промышленном производстве. Соединения бора малотоксичны, реакции с их участием идут в мягких условиях. Всё это особенно ценно, когда дело касается производства десятков тонн продукта, например фунгицида боскалид (Boscalid), средства защиты сельскохозяйственных культур от грибковых заболеваний.

Одно из впечатляющих достижений метода Сузуки - синтез в 1994 году палатоксина, природного яда, содержащегося в гавайских кораллах. Палатоксин состоит из 129 атомов углерода, 223 атомов водорода, трёх атомов азота и 54 атомов кислорода. Синтез такой огромной органической молекулы вдохновил химиков на другие подвиги. Реакция Сузуки стала мощным инструментом химии природных соединений. Ведь только синтезировав искусственный аналог в пробирке и сравнив его свойства с природным веществом, можно достоверно подтвердить химическую структуру того или иного природного соединения.

Сейчас взоры химиков-органиков в большой степени обращены в сторону Мирового океана, который можно рассматривать как склад фармацевтической продукции. Морские обитатели, а вернее, физиологически активные вещества, которые они выделяют, сегодня служат основным источником прогресса в создании новых лекарств. И в этом учёным помогают реакции Негиши и Сузуки. Так, химикам удалось синтезировать дазонамид А из филиппинской асцидии, который хорошо себя показал в борьбе с раком кишечника. Синтетический аналог драгмацидина F из морской губки с итальянского побережья поражает ВИЧ и герпес. Дискодермолид из морской губки Карибского моря, который синтезируют с помощью реакции Негиши, по функциональной активности очень похож на таксол.

Палладиевые катализаторы помогают не только синтезировать природные соединения в лабораторных условиях, но и модифицировать существующие препараты. Так произошло с ванкомицином - антибиотиком, который с середины прошлого века применяется для лечения золотистого стафилококка. За время, прошедшее с начала использования препарата, бактерии приобрели к нему устойчивость. Так что теперь приходится с помощью палладиевого катализа синтезировать всё новые и новые химические модификации ванкомицина, которым «по плечу» даже устойчивые бактериальные особи.

Органические молекулы, способные испускать свет, используются в производстве светодиодов. Синтезируются такие сложные молекулы также с помощью реакции Негиши и Сузуки. Химическая модификация светоизлучающих молекул даёт возможность повысить интенсивность голубого свечения под действием электрического тока. Органические светоизлучающие диоды (OLED) используются в производстве супертонких, толщиной всего лишь несколько миллиметров, дисплеев. Такие дисплеи уже применяются в мобильных телефонах, GPS-навигаторах, в приборах ночного видения.

Синтез с помощью палладиевого катализатора применяется в фармацевтической промышленности, производстве средств защиты растений, высокотехнологичных материалов. С помощью реакций кросс-сочетания можно создать аналоги природных соединений практически любой молекулярной конфигурации, что очень важно для понимания взаимосвязи между структурой и свойствами сложных органических молекул.

Реакции Хека, Сузуки и Негиши постоянно видоизменяются и дополняются другими химиками. Одно из таких новшеств связано с Нобелевской премией по физике нынешнего года. Учёным удалось прикрепить атомы палладия к молекулярной решётке графена, полученный катализатор на твёрдом носителе с успехом использовался для проведения реакции Сузуки в водной среде. Практическое использование графена - дело будущего, а реакции кросс-сочетания на палладиевом катализаторе уже сослужили человечеству великую службу, хотя на самом деле их триумфальное шествие только начинается.

Классическое кросс-сочетание. Нобелевские кросс-сочетания Реакции купратов Джилмана с галогенпроизводными

Рекомендованный список диссертаций

Исследование подходов к синтезу и строения новых бис-инденильных анса-цирконоценов 2007 год, кандидат химических наук Измер, Вячеслав Валерьевич

Синтез и исследование АНСА-цирконоценов, содержащих 4-NR2-2-метилинденильные фрагменты 2008 год, кандидат химических наук Никулин, Михаил Владимирович

Похожие диссертационные работы по специальности «Химия элементоорганических соединений», 02.00.08 шифр ВАК

Арилирование мочевин и амидов арил- и гетарилгалогенидами в условиях катализа комплексами палладия 2004 год, кандидат химических наук Сергеев, Алексей Геннадьевич

Новые методы модификации стероидов с помощью реакций кросс-сочетания 2006 год, кандидат химических наук Латышев, Геннадий Владимирович